对于高危局限性及局部进展期前列腺癌（prostate cancer，PCa），根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）是重要的根治性治疗方式，但高危患者接受局部治疗后仍具有较高的PSA复发、后续治疗及转移进展风险，提示部分患者仅依靠局部治疗仍难以实现长期疾病控制。
基于对潜在微转移疾病进行早期干预的理念，将系统治疗前移至RP之前已探索数十年。从传统雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT），到ADT联合化疗，再到新型雄激素受体通路抑制剂（androgen receptor pathway inhibitor，ARPI）的强化，多项研究不断改善术后病理学结局，但长期以来始终缺少能够确立围手术期系统治疗临床价值的高级别长期结局证据。
2026年，Ⅲ期PROTEUS研究同时达到病理学和无转移生存（metastasis-free survival，MFS）双主要终点，为高危PCa围手术期系统治疗提供了重要的Ⅲ期阳性证据[1]。
PROTEUS的阳性使高危PCa围手术期治疗进入新的证据阶段，但也将研究问题进一步推进：在围手术期强化价值逐步得到确认后，哪些患者真正需要强化、不同患者应选择怎样的强化方案，以及系统治疗应如何在术前与术后合理延续，成为下一阶段需要回答的重要问题。
从ADT、化疗到ARPI：新辅助治疗的证据积累与长期瓶颈
PCa新辅助治疗早期主要围绕ADT展开。Soloway等开展的随机研究显示，术前3个月亮丙瑞林联合氟他胺能够降低阳性切缘率，但5年随访时两组生化复发率并无显著差异[2]。因此，传统ADT虽然可以改善部分局部病理学指标，却未能证实明确的长期肿瘤学获益。
随着多西他赛在晚期PCa中的治疗价值逐渐建立，化疗随后被前移至高危局限期。Ⅲ期CALGB 90203研究纳入788例临床高危局限性PCa患者，比较6周期多西他赛联合ADT后RP与直接RP。新辅助化学内分泌治疗组3年无生化进展率为89%，直接RP组为84%，未达到预设主要终点（P=0.11）；尽管总体BPFS、MFS及OS等次要终点显示有利信号，研究结论仍不足以支持该方案作为高危局限性PCa的常规新辅助策略[3]。
新型ARPI的出现进一步提升了术前雄激素通路抑制强度。Taplin等2014年开展的随机Ⅱ期研究显示，在LHRHa基础上加入阿比特龙能够进一步降低前列腺组织内雄激素水平，但RP标本中病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）和微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）仍较少，多数患者术后仍存在T3期或淋巴结阳性疾病[4]。
后续恩扎卢胺新辅助研究进一步显示治疗应答存在明显个体差异。Montgomery等研究中，恩扎卢胺单药组未观察到pCR或MRD；在恩扎卢胺联合度他雄胺及LHRHa组中，1例达到pCR，3例达到MRD[5]。McKay等随机Ⅱ期研究则显示，恩扎卢胺+亮丙瑞林基础上进一步联合阿比特龙的pCR/MRD率为30%，而恩扎卢胺+亮丙瑞林组为16%，但组间差异未达到统计学显著性[6]。
ARNEO研究为强化AR通路抑制提供了进一步证据。89例高危PCa患者接受3个月地加瑞克联合阿帕他胺或安慰剂后行RP，阿帕他胺组MRD率达到38%，明显高于对照组的9.1%（P=0.002），提示强化AR通路抑制能够显著提高深度病理应答率[7]。然而，在中位54个月的长期随访中，两组3年生化复发率分别为24%和39%，差异未达到统计学显著性；治疗分组和MRD状态亦未与无生化复发生存（biochemical recurrence-free survival，BCR-FS）形成显著关联[8]。
2025年公布的5项强化新辅助ARPI研究汇总分析，进一步揭示了该类治疗在深度病理应答及长期结局方面的整体表现。在218例患者中，pCR率为11%，另有11%达到MRD，即约22%的患者获得pCR/MRD；中位随访5年时总体MFS率为83%。研究同时发现术后残余癌负荷与MFS显著相关，为深度病理反应的长期意义提供了进一步依据[9]。
由此可见，从传统ADT、化疗联合ADT，到ARPI强化，新辅助系统治疗已能够使部分高危PCa患者获得病理降期甚至深度病理缓解，但不同患者的应答程度存在显著差异，长期结局证据亦未形成一致结论。既往研究已证实系统治疗前移具有明确的生物学和病理学活性，但哪些患者能够获得更深层次的治疗获益、何种强化方案更适合特定患者，以及术前获得的疾病控制是否需要通过术后系统治疗进一步延续，仍缺乏明确答案。
PROTEUS研究：围术期系统治疗实现从病理应答到长期结局的突破
与既往主要聚焦术前新辅助治疗的研究不同，PROTEUS研究将系统治疗贯穿于RP前后，构建了术前治疗、根治性手术及术后治疗相衔接的围手术期治疗路径。研究共纳入2109例新诊断高危局限性或局部进展期PCa患者，随机接受ADT+阿帕他胺或ADT+安慰剂，分别在RP前和RP后接受6个周期治疗。
中位随访61.7个月后，ADT+阿帕他胺组pCR/MRD率为8.9%，对照组为1.0%（OR 10.17，P<0.001）；5年MFS率分别为78.2%和73.5%，远处转移或死亡风险降低20%（HR 0.80，P=0.02）。EFS、首次后续治疗时间和远处转移时间等关键次要终点亦一致支持围术期阿帕他胺强化。
PROTEUS由此首次在大型Ⅲ期研究中同时验证了围术期强化对深度病理应答和长期MFS的改善，使高危PCa系统治疗前移的临床价值获得了新的循证支持。
更值得关注的是，PROTEUS采用了“术前系统治疗—RP—术后继续系统治疗”的完整围手术期路径。此前McKay等Ⅱ期研究已尝试在6个月新辅助强化治疗及RP后继续给予12个月辅助系统治疗，但由于后续随机阶段入组不足，未能获得具有充分统计学效能的结论[10]。PROTEUS的阳性结果进一步将高危PCa系统治疗的研究视角由单纯关注术前病理应答，拓展至术前和术后连续的围手术期疾病控制。
因此，PROTEUS的重要意义不仅在于取得病理和MFS双主要终点阳性，也提示系统治疗在术前与术后如何合理衔接和延续，可能是高危PCa围手术期治疗策略优化的重要组成部分。
然而，PROTEUS仍是在临床高危人群中采用统一的ADT联合阿帕他胺强化方案。在PCa具有显著生物学异质性的背景下，不同患者是否需要相同的强化方式，以及能否进一步依据肿瘤特征优化治疗选择，仍有待回答。
从“临床高危”到“分子分层”：肿瘤异质性提出新的治疗命题
传统高危分层主要依据PSA、临床分期及Gleason评分/ISUP分级等临床病理因素，但这些指标主要反映疾病复发和进展风险，并不能完整描述肿瘤的分子驱动特征。
TCGA对333例原发性PCa的多组学分析显示，约74%的肿瘤可归入7类主要分子亚型，包括4类ETS家族基因融合（ERG、ETV1、ETV4和FLI1）以及3类基因突变亚型（SPOP、FOXA1和IDH1）；不同分子亚型呈现不同的基因组特征及AR信号活性，进一步揭示了原发性PCa显著的分子异质性[11]。
这种分子异质性也可能转化为治疗敏感性的差异。新辅助研究中观察到的病理应答差异提示，即使临床风险特征相近，不同患者接受相同强化方案后的病理应答仍可能存在明显差异。ARNEO研究中，基线PTEN缺失患者MRD率明显更低，并具有更高的术后残余癌负荷；McKay等研究也观察到PTEN缺失及ERG阳性与更多残余肿瘤相关[6,7]。
因此，高危PCa围手术期策略的进一步优化，不仅涉及治疗从术前向术后延伸的时序管理，也需要关注不同分子亚型的治疗敏感性及方案匹配。
GUNS研究即从后者出发，将基因组信息直接引入新辅助治疗决策。
GUNS研究：以基因特征指导新辅助治疗选择
GUNS（Genomic Umbrella Neoadjuvant Study，NCT04812366）研究是一项多中心、适应性Ⅱ期伞式研究，核心目标是评价基于生物标志物选择的新辅助组合治疗能否提高高危局限性PCa的病理深度应答[12,13]。
研究首先给予8周LHRHa+阿帕他胺，同时对诊断穿刺组织进行DNA及RNA测序；随后依据分子特征进入相应亚队列并接受16周差异化治疗。例如，ETS融合、FOXA1、SPOP等AR相关改变进入AR通路进一步强化队列；TP53、PTEN、RB1及AKT相关异常进入侵袭性分子特征队列；DDR缺陷和MMR缺陷患者则分别探索PARP抑制剂和免疫治疗。
2025年公布的SP-1（子方案1）数据显示，在以AR相关分子改变为主的患者中，ARPI三联方案MRD率为43%，高于双联方案的13%（P=0.012）[12]。2026年公布的SP-2（子方案2）结果进一步显示，在携带TP53、PTEN、AKT等侵袭性基因组异常的患者中，ARPI联合多西他赛三联治疗的MRD率为26%，而ARPI双联组为0%（P=0.0463），提示在特定分子背景下加入多西他赛可能进一步提高深度病理应答率[13]。
GUNS的重要意义在于，其研究范式由传统的“统一方案覆盖整体高危人群”，转向基于分子特征预先分层，再评价具有生物学依据的匹配治疗策略。目前其主要研究干预集中于新辅助阶段，并以RP后的病理反应作为核心疗效评价，因此主要回答的是：基因组特征能否帮助识别不同患者的治疗敏感性，并指导更具针对性的术前强化方案。
SEGNO研究：中国发起的基因分层精准围术期探索
在这一研究背景下，由厦门大学附属第一医院泌尿外科张开颜教授团队发起的SEGNO研究（NCT06387056）进一步探索了中国患者基于基因组标志物指导的精准新辅助及围术期治疗模式[14]。
SEGNO是一项前瞻性、开放标签Ⅱ期伞式研究，计划纳入40例局部进展期或寡转移PCa患者。与按照统一临床高危标准给予相同方案不同，研究首先通过NGS明确患者肿瘤的分子特征，并在瑞维鲁胺联合戈舍瑞林缓释微球的治疗基础上，根据不同分子亚型匹配第三种治疗药物。
其中，BRCA1/2异常患者联合PARP抑制剂帕米帕利；除BRCA1/2及CDK12之外的其他HRR异常患者联合顺铂；MSI-H/dMMR、TMB≥10 mut/Mb或特定CDK12异常患者联合替雷利珠单抗；未检测到上述可靶向异常的患者则联合多西他赛。
这一设计所关注的核心问题，并非单纯比较“二联”与“三联”的治疗强度，而是探索基因组特征能否用于指导术前治疗选择，从而提高特定分子亚型患者的深度病理应答。换言之，SEGNO试图将既往新辅助研究中观察到的疗效异质性，进一步转化为可用于治疗决策的分层依据。
完成6周期新辅助治疗后，患者接受PSMA PET/CT进行疗效评价，随后接受RP联合盆腔淋巴结清扫。研究主要终点为pCR率，次要终点包括pMRD、cCR、PFS、OS和安全性，并探索治疗前后PSMA PET/CT SUVmax变化与病理及长期结局之间的关系。
与目前以新辅助阶段为核心的GUNS不同，SEGNO方案在RP后还进一步规定患者接受瑞维鲁胺联合戈舍瑞林缓释微球至少6个月的术后系统治疗，并进行长期随访。
因此，从研究范式而言，SEGNO并非仅关注“基因指导的新辅助治疗能否改善术后病理”，而是进一步将分子分层、精准新辅助、根治性手术和术后系统治疗纳入同一研究路径，探索基因组信息指导下的围手术期一体化治疗模式。
从研究设计所关注的问题来看，SEGNO尝试将前述几个关键环节纳入同一框架：通过基因组分层识别可能具有不同治疗敏感性的患者，通过不同分子亚型匹配PARP抑制剂、含铂化疗、免疫治疗或多西他赛等差异化方案，并在RP后继续给予ARPI联合ADT，以进一步探索术前精准治疗与术后系统治疗的衔接。
这一设计与PROTEUS和GUNS所提供的研究启示形成了较好的递进关系：PROTEUS进一步确立了围手术期系统强化改善长期结局的临床价值，GUNS推动新辅助治疗由统一强化向分子分层和治疗匹配转变，而SEGNO则尝试在中国患者中将精准分层、方案匹配与围手术期连续治疗整合于同一研究路径。
本期特邀SEGNO研究团队专家——
张开颜 教授&黄海超 教授
主任医师 医学博士 硕导
中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专委会委员
中国抗癌协会生育力保护专委会委员
中国抗癌协会前列腺癌整合防筛专委会委员
中国医师协会（CUDA）膀胱癌学组委员
海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专委会（CSCU）单孔学组副组长
福建省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤协会委员
福建省基层卫生协会基层泌尿疾病防治专业委员会常委
厦门市医学会泌尿外科学分会委员
新加坡中央医院泌尿外科中心高级访问学者
《JCO中文版-泌尿男生殖系统肿瘤专刊》编委
北京大学医学博士 副主任医师 厦门大学助理教授 硕士研究生导师
福建省高层次人才，厦门市高层次引进人才
西藏昌都市左贡县人民医院医务科主任（曾挂职）
西藏昌都市优秀援藏干部人才
中国老年保健协会泌尿系统增龄性疾病防治分会委员
福建省医师协会泌尿外科医师分会转化医学学组委员
福建省医学会泌尿外科分会结石学组委员
厦门市抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会专业委员会委员
厦门市医学会男科学分会委员兼秘书
主要从事泌尿系统肿瘤、结石及上尿路修复重建专业的微创手术治疗
作者述评：围术期治疗的下一阶段，关键在于精准识别与合理匹配
回顾高危PCa系统治疗前移的发展历程，研究问题实际上在不断演进。早期新辅助ADT、化疗联合ADT以及后续ARPI强化研究首先希望回答：
“术前系统治疗能否进一步降低肿瘤负荷，并获得更深的病理缓解？”
既往研究已经给出了部分肯定答案。新辅助强化能够改善病理降期，并使部分患者达到pCR或MRD，但不同患者之间的病理应答差异显著，更重要的是，这些病理学获益长期以来并未稳定转化为明确的长期临床获益。
PROTEUS研究的阳性结果使这一问题进一步向前推进。其将系统治疗贯穿术前和术后，并首次在大型Ⅲ期研究中同时达到病理学和MFS双主要终点。因此，PROTEUS进一步回答了：
“将有效的系统治疗纳入完整围手术期路径，能否进一步改善长期疾病控制？”
这一结果为高危PCa围手术期系统治疗提供了重要依据，但也使新的问题更加突出。即使临床上同属于高危人群，不同患者接受相同治疗后的应答程度仍存在明显差异。TCGA等分子研究已经证实原发性PCa具有显著的分子异质性，而ARNEO等新辅助研究也提示，特定分子特征可能与病理应答差异相关。因此，在围手术期强化价值逐步得到确认之后，研究重点开始进一步转向：
“哪些患者真正需要强化？不同分子亚型是否应该接受不同的强化方案？”
GUNS研究正是在这一问题上迈出了重要一步。其通过伞式设计将分子检测直接纳入新辅助治疗决策，根据不同基因特征匹配不同治疗组合，尝试回答：
“能否根据肿瘤生物学特征，为不同患者选择更适宜的术前强化方式？”
SEGNO研究则希望在这一基础上进一步拓展。研究不仅依据NGS结果进行分子分层，并分别匹配PARP抑制剂、含铂化疗、免疫治疗或多西他赛等差异化新辅助方案，同时在RP后继续给予ARPI联合ADT治疗，将精准新辅助与术后系统治疗纳入同一治疗路径。因此，SEGNO进一步关注的是：
“能否依据肿瘤生物学特征选择更适宜的术前强化方案，并将系统治疗合理延续至术后，形成分子分层指导下的围手术期一体化治疗模式？”
从这一视角看，高危PCa围手术期治疗正在发生两个相互关联的转变：一方面，治疗模式由单纯关注术前病理缓解，逐步延伸至术前、手术及术后的连续疾病控制；另一方面，患者选择也由传统临床风险分层，逐步深入至基于肿瘤分子特征的精准分层。
SEGNO作为一项Ⅱ期探索性研究，目前尚不能证明基因分层围手术期策略优于统一强化治疗，其长期生存价值也需长期随访验证。但其重要意义在于，尝试将精准识别患者、精准匹配方案与围手术期全程管理置于同一研究框架中。
如果说既往新辅助研究主要探索“治疗能否前移”，PROTEUS进一步验证了围手术期系统治疗能否改善长期结局，GUNS开始探索不同分子亚型应如何选择术前强化，那么SEGNO则进一步尝试将精准分层、治疗匹配与术后系统治疗整合于同一围手术期路径。
这也可能是高危PCa围手术期治疗未来需要继续回答的核心命题：不仅要明确“是否强化”，更需要回答“为谁强化、如何强化，以及强化到何时”。
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