基于 Ⅲ 期 ASPEN 研究，泽布替尼已成为华氏巨球蛋白血症（WM）布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗的主要选择之一。但注册研究的人群与日常诊疗中的患者并不相同——临床试验通常设有体能状态、器官功能与合并症方面的入组限制，入组者往往更年轻、更健康、既往治疗线数更少，试验结果向真实人群外推时存在系统性偏差。在分子层面这一差距更为明显：CXCR4 突变与 TP53 异常的预后含义此前多来自样本量有限的事后亚组分析，且部分研究未同时覆盖 17p 缺失与 TP53 突变两类改变，可能低估其实际影响。近日，由美国 Dana-Farber 癌症研究所 Bing 华氏巨球蛋白血症中心 Alberto Guijosa 教授担任第一作者的真实世界研究发表于《白血病》（Leukemia）。研究连续纳入 236 例接受泽布替尼治疗的 WM 患者，结果显示总缓解率达 94%、24 个月无进展生存率 88%；CXCR4 突变者达到深度缓解的时间较晚，但 2 年疾病控制未受影响，而 TP53 异常仅在经治人群中提示预后不良[1]。
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队列规模：连续纳入236例接受泽布替尼治疗的WM患者，中位年龄72岁，44%既往接受过治疗；中位随访27个月，24个月无进展生存率88%。
缓解情况：225例可评估患者的总缓解率94%，非常好的部分缓解（VGPR）率36%，主要缓解率84%，未观察到完全缓解。
分子分层：CXCR4突变者6个月VGPR率10%、野生型25%（P=0.03），但24个月无进展生存率相近（81%对88%，P=0.78）；TP53异常仅在经治患者中与较差的无进展生存相关（50%对88%，P=0.02）。
研究背景：真实世界人群与注册研究的差异
WM是一种少见的惰性B细胞淋巴瘤，以骨髓淋巴浆细胞浸润与血清单克隆免疫球蛋白M（IgM）增高为特征。基于Ⅲ期ASPEN研究结果，泽布替尼已成为WM患者BTK抑制剂治疗的主要选择之一[2]。
然而注册研究的人群与日常诊疗中的患者并不相同。临床试验通常设有体能状态、器官功能与合并症方面的入组限制，入组者往往比真实人群更年轻、更健康、既往治疗线数更少。这意味着试验结果向实际人群外推时存在系统性偏差。
在分子层面，这一差距更为明显。WM 的两个关键分子标志——CXCR4 突变与 TP53 异常——在既往研究中的分析多为事后亚组，样本量有限。ASPEN 研究的事后分析虽提示泽布替尼在 CXCR4 突变患者中活性优于伊布替尼，但 TP53 突变相关的无进展生存差异未达统计学意义（风险比 0.66，P=0.37）[1]。
此外，既往分析对 TP53 状态的评估往往不完整。现行指南建议同时检测 17p 缺失与 TP53 突变两类改变，而部分研究仅覆盖其中之一，可能低估了 TP53 通路异常的实际影响。由此产生了一个具体的研究需求：在一个不设试验入组限制的连续队列中，系统评估泽布替尼的实际疗效，并厘清 CXCR4 与 TP53 两类分子改变各自的预后含义。
研究设计：单中心连续队列覆盖完整分子谱
研究回顾性分析了在 Dana-Farber 癌症研究所接受泽布替尼治疗的 236 例连续 WM 患者，并剔除了因不良反应从伊布替尼转换而来的病例[1]。这一剔除设计有其考虑：转换人群的既往用药经历会干扰对泽布替尼本身疗效的判断。
队列的基线特征体现了真实世界的构成：中位年龄 72 岁（范围 23–96 岁），44% 既往接受过治疗[1]。年龄跨度之大与近半数经治的比例，都与注册研究的入组人群形成对照。
分子检测方面，MYD88 与 CXCR4 通过等位基因特异性聚合酶链反应与 Sanger 测序在 CD19 富集的骨髓标本上完成。检测结果显示 MYD88 突变 221/226 例（98%）、CXCR4 突变 65/188 例（35%）、TP53 异常 19/159 例（12%）[1]。
疗效评价采用第 11 届华氏巨球蛋白血症国际研讨会（IWWM-11）标准，以 VGPR 与无进展生存作为主要观察指标。这一标准依据血清单克隆 IgM 的下降幅度分层，是 WM 领域的通用评效体系。
主要结果：两类分子改变的预后含义并不相同
在 225 例可评估患者中，211 例获得缓解，总缓解率 94%，其中 VGPR 80 例（36%）、主要缓解 188 例（84%），未观察到完全缓解[1]。中位随访 27 个月（95% CI 24–30），24 个月无进展生存率为 88%（95% CI 82.0–91.9）[1]。
CXCR4 突变的影响集中体现在缓解速度上。突变者的 VGPR 率为 16/62 例（26%），野生型为 47/118 例（40%），差异接近但未达统计学意义（P=0.06）；达到 VGPR 所需时间显著延长（P=0.04），6 个月 VGPR 率突变者 10%、野生型 25%（P=0.03）[1]。按突变类型细分，移码突变者的 VGPR 率仅 4/28 例（14%），无义突变者 12/30 例（40%），野生型 47/118 例（40%）（P=0.04）。
关键在于，这种缓解速度上的差异并未转化为疾病控制的差异——24 个月无进展生存率突变者 81%、野生型 88%，差异无统计学意义（P=0.78）[1]；按突变亚型分层同样如此（移码 80%、无义 81%、野生型 88%，P=0.93）。
TP53 异常的情况则呈现出治疗线数依赖性。在初治患者中，TP53 状态对结局无明显影响（24 个月无进展生存率 88% 对 95%，P=0.80）；而在经治患者中，TP53 异常者 24 个月无进展生存率仅 50%（95% CI 18–75），未异常者为 88%（95% CI 75–94），差异具有统计学意义（P=0.02）[1]。多因素分析显示，TP53 异常在经治人群中与较差的无进展生存独立相关（风险比 3.25）。主要结果如表1所示。
表1 泽布替尼治疗WM的真实世界结果与分子分层
注：VGPR为非常好的部分缓解。本研究为单中心回顾性队列，各分层样本量差异较大，TP53异常经治亚组仅9例，估计值的不确定性较高。
用药特征：真实世界人群更为复杂
本队列的年龄跨度达 23 至 96 岁，中位 72 岁，明显反映出真实人群的构成特点。高龄患者合并心血管疾病、肾功能不全与多重用药的比例更高，长期 BTK 抑制剂治疗的安全性管理难度相应增加。
94% 的总缓解率与 88% 的 24 个月无进展生存率，说明在这样一个未经筛选的人群中，泽布替尼仍能维持稳定的疾病控制。对于一个入组不设限制的连续队列而言，这一表现与注册研究的结果具有可比性。
未观察到完全缓解这一点值得说明。在 WM 中，完全缓解的判定要求血清单克隆 IgM 消失、免疫固定电泳阴性且骨髓无淋巴浆细胞浸润，标准严格，即便在注册研究中该比例也很低。因此本队列 0 例完全缓解并不意味着疗效不足，而是反映了 WM 疾病特征与评效标准的严格性。
从实际管理角度看，真实世界队列的价值在于它呈现的是「在没有研究护士提醒、没有严格随访窗口的条件下，药物能达到什么效果」。88% 的 2 年疾病控制率在这一背景下具有更强的参考意义。
专家点评
这项研究最有价值的贡献，是把 CXCR4 突变的临床含义讲清楚了。既往对 CXCR4 突变的认识偏向笼统的「不良预后因素」，而本研究显示：它影响的是达到深度缓解的速度，而非最终的疾病控制水平。6 个月 VGPR 率 10% 对 25% 的差距，到 24 个月无进展生存时已收敛为 81% 对 88% 且无统计学差异。
这一区分具有直接的临床操作意义。面对携带 CXCR4 突变的患者，若在治疗早期因缓解不够深而判定疗效不佳、进而更换方案，可能是一个错误决策——数据提示应给予更长的观察时间，而非过早换药。按突变亚型进一步细分后，移码突变者的 6 个月 VGPR 率仅 4%，这类患者尤其需要耐心。
TP53 异常的发现同样值得关注，其规律与 CXCR4 恰好相反：影响不在缓解速度，而在疾病控制的持久性，且仅在经治人群中显现。初治患者中 TP53 状态几乎无影响（88% 对 95%），而经治患者中差距悬殊（50% 对 88%）。这提示 TP53 异常的危害需要在既往治疗的克隆选择压力下才充分表达。
由此可以引出一个实践层面的推论：对携带 TP53 异常的 WM 患者，尽早使用 BTK 抑制剂可能比留待复发后使用更为有利。这一推论与 CLL 领域的观察方向一致，但在 WM 中尚需前瞻性证据支持。
局限性方面，最突出的是分子亚组的样本量。TP53 异常的经治亚组仅 9 例，其 24 个月无进展生存率 50% 的置信区间宽达 18%–75%，估计值极不稳定。单中心设计也限制了结论的普适性——Dana-Farber 的 Bing 中心是 WM 领域的转诊中心，其患者构成可能不同于一般医疗机构。
对中国临床实践而言，本研究提示分子检测在 WM 中的价值不止于诊断。CXCR4 与 TP53 状态所对应的临床策略并不相同：前者提示调整对缓解速度的预期，后者提示调整治疗时机与随访强度。将两者纳入初始评估，有助于避免用同一套标准处理生物学特征不同的患者。
[1] Guijosa A, et al. Off-trial outcomes of zanubrutinib in Waldenström macroglobulinemia: the prognostic impact of CXCR4 and TP53 alterations. Leukemia. 2026;40(3):671-675.
[2] Dimopoulos MA, et al. Zanubrutinib versus ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: final analysis from the randomized phase III ASPEN study. J Clin Oncol. 2023;41(33):5099-5106.
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