del(17p) 与 TP53 突变是 CLL/SLL 中公认的不良预后因素。两者最终指向同一后果：细胞在 DNA 损伤后无法启动正常凋亡程序，因而对依赖该通路的化学免疫治疗反应不佳——在化疗时代，此类患者一线治疗的中位无进展生存期通常以月计而非以年计。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的作用不依赖 TP53 通路，为这部分人群带来了新的可能；但由于 del(17p) 在初治 CLL 中发生率有限，单项研究中该亚组样本量普遍偏小，估计值波动大，长期结局始终缺乏稳定的循证支撑。近日，由澳大利亚墨尔本 Alfred 医院与莫纳什大学 Constantine S. Tam 教授担任第一作者的跨临床研究汇总分析发表于《血液学进展》（Blood Adv）。该分析纳入 301 例携带 del(17p) 和/或 TP53 突变的患者，结果显示泽布替尼在初治与复发难治两类高危人群中均提供持久疾病控制：初治队列中位随访 64.8 个月，60 个月无进展生存率 70.7%、总生存率 82.3%；复发难治队列 36 个月无进展生存率 59.2%，高于伊布替尼组的 38.5%1]。
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汇总规模：跨多项临床研究纳入301例del(17p)和/或TP53突变患者，其中初治132例、复发难治169例。
初治人群：SEQUOIA队列中位随访64.8个月，60个月无进展生存率70.7%、总生存率82.3%，总缓解率96.9%。
复发难治人群：ALPINE队列中位随访39.0个月，36个月无进展生存率59.2%，高于伊布替尼组的38.5%。
研究背景：TP53通路异常的治疗难点
del(17p) 与 TP53 突变是 CLL/SLL 中公认的不良预后因素。17 号染色体短臂缺失会导致 TP53 基因丢失，而 TP53 突变则直接影响该基因的功能，两者最终都指向同一后果：细胞在 DNA 损伤后无法启动正常的凋亡程序。
这一机制解释了为什么此类患者对化学免疫治疗反应不佳。烷化剂与嘌呤类似物依赖 DNA 损伤后的凋亡通路发挥作用，当该通路失效时，药物的杀伤效果大打折扣。在化学免疫治疗时代，携带 TP53 通路异常的患者中位无进展生存期明显短于其他人群。
BTK 抑制剂的作用机制不依赖 TP53 通路，因此为这部分患者带来了新的希望。但由于 del(17p) 在初治 CLL 中的发生率有限，单项研究往往难以纳入足够数量的高危患者，各研究中该亚组的样本量普遍偏小，结论稳定性受限。把多项研究中的高危人群汇总起来分析，是应对这一困境的常见做法。样本量的提升可以缩小估计值的不确定性范围，也便于观察不同治疗线数下的表现差异。
研究设计：跨研究汇总扩大高危人群样本
该分析纳入 301 例携带 del(17p) 和/或 TP53 突变的 CLL/SLL 患者，其中初治 132 例、复发难治 169 例[1]。数据来自泽布替尼的多项临床研究，涵盖初治与复发难治两个治疗阶段。
汇总的核心数据来自两项 Ⅲ 期研究。初治人群主要来自 SEQUOIA 研究的 del(17p) 单药队列——该队列专为 del(17p) 患者设置，采用非随机单臂设计[2]。复发难治人群主要来自 ALPINE 研究，该研究将泽布替尼与伊布替尼直接比较，其中的高危亚组可提供对照数据[3]。
两类人群的证据形式不同：初治部分为单臂观察，只能提供绝对数值；复发难治部分则有伊布替尼作为对照，可以呈现相对差异。理解这一区别，是正确解读汇总结果的前提。
主要结果：两类治疗阶段均观察到持久疾病控制
在初治人群中，SEQUOIA 队列的中位随访达 64.8 个月，60 个月无进展生存率为 70.7%，总生存率为 82.3%，总缓解率为 96.9%[1]。对于携带 TP53 通路异常的初治患者而言，随访 5 年时仍有约七成未发生疾病进展，这一结果与化学免疫治疗时代的历史数据形成明显对比。
在复发难治人群中，ALPINE 队列的中位随访为 39.0 个月，36 个月无进展生存率泽布替尼组为 59.2%，伊布替尼组为 38.5%；总生存率分别为 73.6% 与 72.5%；总缓解率分别为 89.3% 与 76.0%[1]。无进展生存与缓解率两个维度均呈现差异，而总生存两组接近。总生存接近而无进展生存分离，是 BTK 抑制剂比较研究中的常见现象。它通常反映后续治疗的可及性——疾病进展后患者可换用其他有效药物，从而缩小最终的生存差距。主要结果如表1所示。
表1 泽布替尼治疗del(17p)和/或TP53突变CLL/SLL的跨研究汇总结果
安全性：长期耐受性支持持续治疗
对于携带 TP53 通路异常的患者，持续用药是当前的主流策略——由于该人群缓解深度通常不及其他患者，限时治疗后停药的风险相对更高。这使得长期耐受性成为决定治疗能否延续的关键。
泽布替尼在多项研究中呈现的安全性特征在这一汇总人群中保持一致，未观察到高危人群特有的额外毒性[1]。这一点符合预期：TP53 通路状态影响的是肿瘤细胞对治疗的反应，而非宿主对药物的耐受性。
从长期管理角度看，这类患者往往需要以年计的连续用药，任何累积毒性都会被放大。第二代 BTK 抑制剂在激酶选择性上的改进，正是为降低这种长期累积负担而设计。
在初治队列中，中位随访已达 64.8 个月，意味着相当一部分患者的连续用药时间超过 5 年。这一时长为评估长期安全性提供了较为充分的观察窗口——短期研究难以捕捉的累积效应，例如反复感染带来的免疫功能下降、长期高血压对心血管系统的影响，在 5 年尺度上更容易显现。
实践中还需关注合并用药问题。TP53 通路异常患者的年龄分布偏大，合并高血压、心房颤动、糖尿病等慢性病的比例较高，往往同时服用抗凝药、降压药或降糖药。BTK 抑制剂与抗血小板、抗凝药物合用时出血风险升高，是长期管理中需要重点评估的环节。
专家点评
这项汇总分析回答的是一个此前难以回答的问题：泽布替尼在 TP53 通路异常人群中的长期表现究竟如何。单项研究中该亚组样本量有限，估计值波动大；301 例的汇总规模显著改善了这一状况。
初治人群 60 个月无进展生存率 70.7% 这一数字值得单独看待。在化学免疫治疗时代，del(17p) 患者的一线治疗中位无进展生存期通常以月计而非以年计。随访 5 年时仍有七成患者未进展，说明 BTK 抑制剂确实改变了这一人群的疾病轨迹。
复发难治人群的对照数据同样有信息量。36 个月无进展生存率 59.2% 对 38.5%，两组差距超过 20 个百分点，且总缓解率也呈现差异。这提示在高危人群中，不同代际 BTK 抑制剂之间的差别可能比在普通人群中更为明显——这一点与 SEQUOIA 研究中 IGHV 未突变亚组的观察方向一致。
局限性方面，首要一点是汇总分析的性质：它把不同研究、不同随访时长的数据放在一起呈现，初治部分又缺乏对照臂，因此不能据此得出「泽布替尼在高危人群中优于某方案」的结论。其次，del(17p) 与 TP53 突变虽同属 TP53 通路异常，但两者的预后影响并不完全等同，汇总时将其合并处理会掩盖亚组间的差异。
还有一处细节值得展开。初治队列 60 个月无进展生存率 70.7% 与复发难治队列 36 个月无进展生存率 59.2%，两个数字放在一起可以看出治疗线数对结局的影响：即便同为高危人群，越早使用 BTK 抑制剂，疾病控制的持久性越好。这一规律支持在识别出 TP53 通路异常后尽早采用靶向治疗，而非先行尝试化学免疫治疗。
从证据发展的脉络看，这类高危人群的处理正在从「无药可选」走向「有据可依」。化学免疫治疗时代，del(17p) 患者的一线治疗方案选择余地极小；而现在，持续 BTK 抑制剂治疗、BTK 抑制剂联合 BCL-2 抑制剂的限时方案，以及后线的非共价 BTK 抑制剂与细胞治疗，共同构成了一条相对完整的序贯路径。本汇总分析所提供的长期数据，正是这条路径中一线环节的循证基础。
对临床而言，这项分析的实际意义在于确认了一条路径：对携带 TP53 通路异常的 CLL/SLL 患者，无论初治还是复发难治，持续 BTK 抑制剂治疗都已具备较长随访支持的循证基础。在中国临床实践中，此类患者的基因检测应作为治疗决策前的常规步骤——检测缺位意味着高危人群被当作普通人群处理，而这正是既往治疗失败的重要原因之一。
[1] Tam CS, et al. Zanubrutinib for the treatment of patients with del(17p) and/or TP53 CLL/SLL: analysis across clinical studies. Blood Adv. 2026;10(3):694-706.
[2] Tam CS, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(8):1031-1043.
[3] Brown JR, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319-332.
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