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邢立杰教授：从病因溯源到免疫重建——深度解读CLL治愈目标下的前沿研究蓝图

08月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人最常见的成熟B淋巴细胞增殖性疾病，近二十年来，随着发病机制研究的不断深入，BTK抑制剂、BCL2抑制剂等靶向药物的问世彻底改写了CLL的诊疗模式，显著延长了患者的总生存。然而，真正的治愈性结局仍仅见于少数患者，高危人群耐药、免疫功能障碍、疾病异质性等问题，依旧是横亘在治愈之路上的核心障碍。近期，国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）的多位权威专家在Blood杂志联合发表特别报告，系统回顾了CLL领域的研究积淀，明确了当前领域的核心知识缺口，并提出了未来十年实现治愈目标的转化与临床研究优先级。【肿瘤资讯】特邀山东省肿瘤医院邢立杰教授进行解读，深度剖析这份报告的核心观点与临床价值。

积淀与瓶颈：CLL诊疗的发展现状与未竟挑战

作为血液肿瘤中研究最为深入的瘤种之一，CLL长期处于肿瘤生物学发现与临床转化的前沿。CLL因可通过外周血便捷获取纯肿瘤细胞、便于纵向监测克隆演化的特点，成为了肿瘤研究的经典模型之一，B细胞受体（BCR）信号通路作为肿瘤生存增殖核心驱动的机制、免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变状态的预后分层价值、BCL2介导的凋亡逃逸机制、miR-15/16缺失在白血病发生中的作用，均率先在CLL中得到证实。基础研究中的发现直接推动了一代BTK抑制剂、BCL2抑制剂等里程碑式药物的诞生，同时让CLL率先进入无化疗治疗时代，也为其他B细胞恶性肿瘤的治疗研发提供了可借鉴的范式。

图1. CLL始终处于肿瘤生物学发现与临床创新的前沿

当前，CLL的临床管理格局已发生根本性转变，化学免疫治疗的临床应用大幅减少，靶向药物单药或序贯/联合方案已成为一线治疗的主流选择。以BTK抑制剂联合BCL2抑制剂±CD20单抗为代表的固定疗程联合方案能够帮助越来越多的患者实现深度缓解，与此同时，10-4灵敏度下的微小残留病（MRD4）阴性，已被证实是预测长期无病生存的可靠因素之一。然而，CLL诊疗领域仍存在诸多挑战。首先，尽管CLL患者生存得到显著改善，但患者人群的预期寿命仍未达到同龄健康人群标准，且不同社会人口学群体间存在显著的诊疗公平性差异。其次，高危人群的治疗困境依旧突出，携带TP53基因异常、BTK抑制剂与BCL2抑制剂双重耐药、发生Richter转化的患者，复发风险高、整体预后差，现有治疗手段仍难以满足临床需求。再者，免疫功能障碍贯穿CLL全程，CLL患者普遍存在体液免疫与细胞免疫缺陷，面临着较高的感染风险；同时，免疫缺陷也导致免疫治疗疗效较差的原因之一。此外，CLL疾病生物学行为与临床进程的高度异质性，也要求更深入的机制研究来解释不同患者的进展差异与耐药发生规律。

锚定方向：实现治愈目标的核心研究优先级

报告系统梳理了当前CLL领域的核心需求，从疾病起源、进展耐药、免疫异常到转化并发症，明确了未来研究的四大优先方向，为基础转化与临床研究划定了核心赛道。

图2. CLL领域逐渐明朗的研究重点

第一，解析疾病起源，探索早期干预策略。目前国内外临床指南均推荐无症状早期患者采取观察等待策略，尚无循证证据支持早期干预可改善总生存，这也凸显了解析疾病早期进展机制的必要性。CLL依据IGHV体细胞突变状态分为突变型与未突变型两类生物学亚型，二者临床特征与预后差异显著，但背后的细胞起源与分子机制尚未完全阐明。研究显示，CLL克隆均为抗原经历的B细胞，刻板型BCR在全球患者中的广泛存在，提示抗原驱动在疾病发生中发挥关键作用，但具体抗原类型、T细胞的参与模式仍不明确。此外，家族性CLL的遗传易感机制、单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）向CLL进展的分子驱动因素，都是未来研究的核心问题。通过解析癌前阶段的克隆演化规律，识别高危进展人群，有望实现疾病的早期干预，从源头改善患者长期结局。

第二，破解进展与耐药机制，挖掘新型治疗靶点。肿瘤内异质性与克隆演化是CLL治疗耐药的核心生物学基础。BTK抑制剂的耐药主要源于靶点突变导致的药物结合力下降，以及旁路信号通路的激活；BCL2抑制剂的耐药则与BCL2本身的功能获得性突变、抗凋亡蛋白表达谱的改变相关。针对这些耐药机制，众多潜在可干预靶点已进入研究视野，例如，细胞通路层面DNA修复通路异常对应的PARP、ATR靶点，NF-κB通路等异常均有对应的在研干预药物；在细胞表面靶点层面，除经典的CD20外，CD19、ROR1、CD47、CXCR4等众多抗原，都有望成为潜在的治疗方向。同时，肿瘤微环境中的基质细胞、细胞因子、细胞外囊泡等成分对肿瘤存活与耐药的调控作用，也值得深入挖掘。需要注意的是，不同遗传背景的人群在CLL发病率、疾病进展与分子特征上存在显著差异，未来的研究需纳入多元种族队列，确保研究结果的全球适用性。

第三，阐明免疫缺陷机制，探索免疫功能重建路径。免疫功能异常是CLL的核心疾病特征，也是影响患者生存质量与长期预后的关键因素。现有证据显示，CLL相关免疫缺陷可能与多重机制相关，包括肿瘤细胞直接诱导T细胞功能耗竭与免疫突触形成障碍、调节性B细胞样细胞的免疫抑制作用等。未来的研究需突破外周血研究的局限，深入解析骨髓、淋巴结、黏膜相关淋巴组织等关键免疫微环境的特征，明确不同分子亚型对应的免疫缺陷模式。通过研究自发缓解病例、MRD清除后的免疫恢复规律，探索免疫功能的可逆性靶点，不仅能降低感染并发症的发生风险，也能为免疫治疗的疗效提升提供理论基础。

第四，攻坚Richter转化，实现早诊早治与预防。Richter转化是CLL最严重的疾病并发症之一，患者预后极差，现有治疗手段获益有限。目前研究已揭示Richter转化的部分分子特征，包括染色体碎裂、全基因组加倍、MYC激活等，且转化存在与原有CLL克隆同源、以及新发淋巴瘤异源两种模式。未来的核心研究方向包括识别能够预测转化的前驱克隆与分子标志物、开发基于液体活检的早期无创诊断手段，解析转化的关键分子驱动机制，探索能够阻断转化进程的干预策略等。

小结

本篇特别报告全面复盘了CLL领域数十年的研究积淀与临床进展，勾勒出了当前领域面临的核心挑战与知识缺口，站在实现治愈的长远视角，从疾病起源、耐药机制、免疫重建到并发症防控，系统评估了未来十年的研究优先级，通过对核心研究方向的稳步推进，不仅有望让更多CLL患者实现治愈目标，对肿瘤演化、免疫调控规律的揭示也将为其他恶性肿瘤的研究提供重要的参考价值。

专家点评

邢立杰教授

副主任医师，研究员，博士导师，博士后导师

山东省肿瘤医院淋巴血液科副主任
山东省肿瘤医院科研外事部副主任
山东省职业病医院副院长
山东第一医科大学血液学系副主任
国家级青年人才
山东省杰青

山东省优青

泰山学者青年专家
中华医学会血液学分会青年学组委员

CSCO淋巴瘤专业委员会委员

CSCO骨髓瘤专业委员会委员

CACA淋巴瘤整合康复专业委员会委员

CACA中西整合多发性骨髓瘤专业委员会委员

山东省医学会再生医学分会副主委员

山东临床肿瘤学会抗淋巴瘤专委会副主委

中华肿瘤防治杂志、MMR杂志青年编委等

主要研究方向：淋巴瘤、多发性骨髓瘤的临床及基础研究
第一作者在Nature communications、Leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica等杂志发表论文多篇；主持国自然2项、以及山东省自然基金、博士后基金等8项

邢立杰教授点评
这份特别报告，是国际CLL领域对行业发展的一次系统性梳理与展望，对于基础研究者与临床医生都具有重要的指导意义。

从临床实践视角来看，这份报告的核心价值之一在于跳出了“当下如何治疗”的常规诊疗思维，回归到“如何实现治愈”的终极目标。当前我们在临床工作中已经习惯了靶向药物带来的生存获益，但多数患者仍面临远期复发的风险，感染、自身免疫病等并发症严重影响着患者的生活质量，高危难治人群的治疗需求远未得到满足。报告将免疫功能障碍放在了核心研究位置，一方面，感染始终是CLL患者最主要的非肿瘤死亡原因之一，而免疫功能的恢复不仅是防控并发症的关键，也是未来免疫治疗充分发挥作用的基础。

此外，报告强调的研究全球适用性与诊疗公平性问题，同样值得我们重视。既往CLL的研究数据长期以欧美人群为主，然而，不同种族的基因组特征、疾病表型存在差异，需要更多基于本土人群的高质量研究数据，才能真正实现精准的个体化诊疗。

总体而言，CLL的治愈之路道阻且长，但清晰的研究优先级为全行业指明了前进的方向。随着基础研究的不断深入与临床研究的稳步推进，相信未来能够逐步破解耐药、免疫缺陷等核心难题，让更多患者获得长期无病生存，甚至真正实现临床治愈。

参考文献

1. Wu CJ, Caligaris-Cappio F, Chiorazzi N, et al. Unfinished business in chronic lymphocytic leukemia: translational and clinical priorities for a cure. Blood. 2026 Jul 9;148(2):175-186.

责任编辑：肿瘤资讯-舒迪
排版编辑：肿瘤资讯-zyn

08月22日

吴耀禄

延安大学附属医院 | 乳腺外科

好好学习，天天向上

08月22日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤科

内容精彩，感谢分享！

08月22日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 肿瘤内科

主任医师，研究员，博士导师，博士后导师