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破局困境，重塑预后：双免方案在STK11KEAP1突变及脑转移NSCLC人群中的获益探析

08月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言：在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗中，尽管免疫检查点抑制剂已显著改写了驱动基因阴性患者的生存轨迹，但在临床实践中，依然存在着一部分被称为“免疫难治”的特殊亚组。其中，携带STK11或KEAP1基因突变的患者，以及基线存在脑转移的患者，由于其独特的肿瘤微环境特征，往往对传统的PD-1/PD-L1单药或联合化疗方案响应不佳，预后显著劣于一般人群。如何突破这些难治亚组的生存瓶颈，一直是临床关注的焦点。2025年7月，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（以下简称“双免方案”）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，专门用于PD-L1 TPS≥1%的转移性NSCLC一线治疗。基于CheckMate 227研究中展现出的卓越亚组获益，双免方案为这些身处困境的患者带来了重塑预后的新可能，也为临床医生提供了更具针对性的武器。

深入机制：解析STK11/KEAP1突变导致的“免疫冷肿瘤”

STK11和KEAP1是NSCLC中常见的抑癌基因，其失活突变往往预示着极差的临床预后。从免疫生物学角度看，这些突变与“冷肿瘤”或“免疫排斥型”微环境密切相关^1,2。研究发现，STK11突变会导致肿瘤微环境内效应CD8+ T细胞和树突状细胞（DC）的浸润显著减少，同时诱导中性粒细胞及髓源性抑制细胞（MDSC）的聚集，形成一道天然的免疫屏障。而KEAP1突变则通过激活NRF2通路，启动多种抗氧化和代谢相关基因，不仅增强了肿瘤细胞的生存能力，更进一步加剧了微环境的免疫抑制状态³。在这种背景下，PD-1单药治疗由于缺乏足够的初始激活T细胞，往往难以发挥预期的抗肿瘤作用。因此，针对这些亚组，必须寻求一种能够从更上游“点燃”免疫应答、并重塑微环境的治疗策略。

双重阻断：双免联合如何破局免疫抑制

双免方案在处理STK11/KEAP1突变亚组时的科学逻辑在于其“双管齐下”的调控模式。伊匹木单抗作为CTLA-4抑制剂，其核心价值在于免疫应答的“启动阶段”。它能显著降低T细胞活化的阈值，促进淋巴结中T细胞的动员与扩增，从而为微环境输送更多的抗肿瘤“兵力”。更关键的是，伊匹木单抗通过其IgG1亚型介导的ADCC效应，能够选择性清除在肿瘤微环境中高表达CTLA-4的调节性T细胞（Treg），解除其对效应T细胞的深度抑制^4,5。这种机制不仅弥补了PD-1抑制剂在“启动阶段”的不足，更通过微环境的重塑，将原本“冰冷”的肿瘤转变为对免疫攻击敏感的状态。纳武利尤单抗则在随后接力，恢复这些新动员T细胞的杀伤活力，最终实现对突变驱动型肿瘤的有效控制⁶。

循证解析：

CheckMate 227研究中的生存数据突破

CheckMate 227研究探索性分析显示，在KEAP1突变亚组中，NIVO+IPI方案展现出了令人振奋的生存获益，其中位总生存期（OS）达到了24.4个月，远超单纯化疗组的8.9个月，死亡风险降低了69%（HR 0.31，95% CI：0.14-0.70）⁷。

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而在STK11突变亚组中，双免方案4年OS率达到19%，而化疗组仅为5%⁷。这些数据证明了，对于携带此类难治性驱动突变的患者，双免联合方案能够为患者争取到长期高质量生存的机会。

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脑转移是晚期NSCLC患者预后不良的另一大主因，大约有25%-40%的患者在病程中会出现中枢神经系统转移。由于血脑屏障的存在以及脑部独特的免疫微环境，许多传统治疗方案的疗效受到限制。在CheckMate 227研究中，针对基线存在脑转移的亚组分析显示，NIVO+IPI组的中位OS达到17.4个月，显著优于化疗组的13.7个月，HR值为0.63（95% CI：0.43-0.92），5 年 OS 率分别为 20%和 6%（Reck M, et al. J Thorac Oncol. 2023.18(8). 1055-1069.）。双免方案之所以在脑转移人群中表现出色，可能源于其能够诱导全身性的T细胞扩增，这些高活性的免疫细胞在趋化因子的指引下，具有更强的跨越血脑屏障并渗透进中枢神经系统病灶的能力。相比于化疗，双免治疗为脑转移患者提供了更持久的颅内保护，显著降低了脑部病变导致的疾病进展或死亡风险。

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指南推荐：开启中国双免治疗新纪元

鉴于双免方案在上述难治人群中的卓越表现，2026版CSCO NSCLC指南对其进行了重要的地位确认。针对PD-L1 TPS≥1%的人群，双免方案获得了II级推荐，这不仅是对其整体疗效的肯定，更是为临床医生在面对STK11/KEAP1突变或脑转移等复杂临床情况时，提供了一个具有强力循证支撑的一线选择。随着NMPA批准的落地，中国临床医生在评估患者时，应更加关注这些生物学标志物及临床特征，充分利用双免方案在微环境调控及全身免疫启动方面的优势，为难治人群制定个体化的长生存方案。这不仅是治疗理念的升华，更是精准免疫治疗时代的真实落地。

总结

晚期NSCLC的治疗已进入深水区，攻克STK11/KEAP1突变及脑转移等难治堡垒是提升肺癌整体生存率的关键。CheckMate 227研究通过长达六年的随访和严谨的亚组分析证实，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗通过双重免疫调控机制，能够有效逆转免疫抑制，为这部分难治患者重塑生存希望。从机制的深度解析到临床数据的有力佐证，双免方案正以其科学性和有效性，改变着临床医生对“难治”定义的理解。在2026 CSCO指南的引领下，我们期待这一方案能在真实世界中帮助更多中国患者跨越预后的鸿沟，走向长生存的未来。

参考文献

1、Ulasov AV, et al. Life Sci. 2022;291:120111.
2、Nature. 2014;511(7511):543-550.
3、Skoulidis F, et al. Nature.2024 Nov;635(8038):462-471.
4、Wei SC, et al. Cancer Discov. 2018;8:1069–1086.
5、Das R, et al. J Immunol. 2015;194:950–959.
6\Wang C, et al. Cancer Immunol Res. 2014;2:846–856.
7、Ramalingam S, et al. 2021 ESMO IOl. Abstract 4O.

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