首页 > 文章详情

李回军教授：间接比较分析证实泽布替尼初治CLL持续治疗PFS优势

08月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向B细胞受体（BCR）信号通路的药物深刻的研发和涌现改变了慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的治疗格局。当前，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂单药、BTK抑制剂联合CD20单抗、B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂联合CD20单抗的固定疗程方案，以及微小残留病（MRD）驱动的BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂方案，均为初治CLL/SLL患者的有效治疗方案。然而，在缺乏头对头比较研究的情况下，临床医生面对诸多选择如何确定最优治疗方案是业内关注的重点。近期，Blood Advances杂志发表了一项事后（post hoc）间接比较分析，通过对SEQUOIA与AMPLIFY两项大型III期研究的间接比较，评估了泽布替尼单药与阿可替尼联合维奈克拉在初治CLL患者中的疗效差异。【肿瘤资讯】特邀深圳市人民医院李回军教授对该研究进行深度解读，以期为临床实践提供参考。

CLL一线治疗方案头对头证据缺失，MAIC 间接比较搭建跨研究疗效评估桥梁

SEQUOIA研究是一项全球、开放标签、随机、III期临床试验，旨在评估泽布替尼单药对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案在初治CLL/SLL（无17p缺失[del(17p)]）患者中的疗效与安全性。入组患者年龄为≥65岁，或18~64岁伴合并症，不适合氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）方案治疗的患者。中位随访26.2个月时，泽布替尼组24个月PFS率（85.5%）显著优于BR组（69.5%），中位随访5年时，泽布替尼组中位PFS仍未达到，BR组为44.1个月。

AMPLIFY研究则评估了阿可替尼联合维奈克拉±奥妥珠单抗对比化学免疫治疗（FCR或BR）在初治CLL（无del(17p)或TP53突变）患者中的疗效。该研究纳入累积疾病评定量表（CIRS）评分≤6、肌酐清除率≥50mL/min的人群。中位随访40.8个月时，阿可替尼联合维奈克拉组36个月PFS率为76.5%而FCR或BR组36个月PFS率为为66.5%。

两项研究均证实了各自方案对比化学免疫治疗的显著优效性，但尚无头对头研究直接比较泽布替尼单药与阿可替尼联合维奈克拉的疗效差异。此背景下，研究者开展了本项post hoc分析。

为进行有意义的跨试验比较，研究者首先在SEQUOIA研究中定义了fit患者亚组，即符合AMPLIFY关键入组标准的患者：无SLL诊断、无del(17p)或TP53、基线肌酐清除率≥50mL/min、累积疾病评定量表（CIRS）评分≤6。SEQUOIA队列1共479例患者，经筛选后252例（52.6%）符合fit亚组标准，其中泽布替尼组123例，BR组129例（图1）。研究中采取了三层递进的分析策略，首先进行未经调整的间接比较（fit亚组分析），将SEQUOIA fit亚组中泽布替尼的疗效与AMPLIFY中阿可替尼联合维奈克拉进行比较。然后锚定MAIC（主分析），利用SEQUOIA的个体患者数据（IPD）和AMPLIFY的汇总数据，以两项研究的BR/FCR组作为共同对照臂，通过重新加权调整基线特征差异后进行比较。最后进行非锚定MAIC（敏感性分析），不依赖于共同对照臂的假设，而直接对两种方案进行比较。

图1.SEQUOIA研究各分析队列的人群构成

MAIC匹配的基线特征包括：性别、美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）、疾病分期、11q缺失[del(11q)]状态和免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变状态（表1）。

表1.基线人口统计学及临床特征

MAIC间接比较：泽布替尼单药治疗3年PFS率达89.2%，夯实CLL一线应用循证基础

在SEQUOIA研究中，中位随访40.3个月，泽布替尼组中位PFS未达到，BR组为44.1个月（HR=0.23，95%置信区间[CI]：0.13~0.40，P=0.0001）。泽布替尼组36个月和42个月PFS率分别为89.2%和87.1%，BR组分别为57.9%和50.0%。总缓解率（ORR）方面，泽布替尼组为97.6%，BR组为88.4%。

将SEQUOIA研究人群与AMPLIFY研究人群匹配分析显示，接受泽布替尼治疗的患者PFS获益更大。未经调整分析的接受泽布替尼和阿可替尼联合维奈克拉治疗的患者3年PFS率分别为89.2% 和78.9%，经COVID-19调整后3年PFS率分别为91.5%和78.8%。接受泽布替尼治疗的患者ORR为97.6%，而接受阿可替尼联合维奈克拉的患者ORR则为96.9%；完全缓解/伴不完全血液学恢复的完全缓解（CR/CRi）率分别为18.7%和14.8%（表2）。

表2.SEQUOIA研究（fit亚组）与AMPLIFY研究的缓解率

经人群调整后，关键基线特征达到良好平衡，有效样本量为206例(表3)。泽布替尼对比阿可替尼联合维奈克拉的PFS HR为0.45（95%CI：0.23~0.88，P=0.0197）。调整年龄后，泽布替尼的优势更为显著，HR为0.26（95%CI：0.13~0.54，P<0.0003）。非锚定MAIC（无需共同对照臂假设）结果为HR=0.44（95%CI：0.21~0.89，P=0.0220）。各敏感性模型中HR值相似，在del(11q)、IGHV未突变、复杂核型等不良预后因素亚组中结果一致。多重敏感性分析的一致性验证了分析结果的稳健性。

表3.锚定MAIC匹配前后的基线特征

安全性方面，接受泽布替尼治疗的患者中，78例（63.9%）发生≥3级不良事件（AE），接受BR治疗的患者中为102例（83.6%）。各有6例患者治疗期间因不良事件死亡，其中4例（每组各2例）为感染所致，被认为与治疗相关，包括泽布替尼组的COVID-19和肺炎/呼吸衰竭，以及BR组的小肠结肠炎和败血症。经暴露持续时间调整后，泽布替尼组与BR组任意级别及≥3级特别关注不良事件的发生率相当，但泽布替尼的血液学毒性低于BR。与AMPLIFY中阿可替尼联合维奈克拉相比（中位治疗约12个月），SEQUOIA泽布替尼组中位治疗时间更长（43.3个月），≥3级AE发生率分为61.3% 和53.6%，严重AE发生率分别为47.5% 和24.7%。

专家点评

李回军教授

深圳市人民医院血液内科副主任医师

深圳市抗癌协会罕见血液肿瘤专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省医学教育协会血液免疫诊断与治疗专业委员会委员
广东省老年保健协会血液病专业委员会委员
广东省预防医学会血液肿瘤防治专业委员会委员
广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会委员
深圳市医师协会血液科医师分会理事会常务理事
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会委员
深圳市医师协会淋巴瘤专业委员会常务理事
深圳市健康管理协会血液病专业委员会常务委员
深圳市抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员

李回军教授：

近年来，随着靶向药物的广泛应用，CLL/SLL的一线治疗格局已发生深刻变革，临床治疗亦不断丰富。然而，在缺乏头对头比较的情况下，如何为不同患者选择最优方案，始终是临床决策中的核心难题。本研究正是基于这一临床痛点，通过 fit 亚组间接比较与锚定/非锚定 MAIC 的多层方法学设计，在现有Ⅲ期研究数据中"挖掘"出持续治疗与固定疗程方案间的疗效差异，其循证挖掘的思路本身就对临床决策具有重要参考价值。

从疗效维度看，研究结果提示泽布替尼单药治疗 PFS 持续获益。将 SEQUOIA 研究人群限定至符合 AMPLIFY 入组标准的 fit 亚组后，泽布替尼的 3 年 PFS 率达 89.2%，高于阿可替尼联合维奈克拉的 78.9%；经 COVID-19 死亡调整后仍可观察到获益优势（91.5% vs 78.8%）。锚定 MAIC 进一步显示，泽布替尼治疗可使疾病进展或死亡风险降低 55%（HR=0.45，P=0.0197）；调整年龄后，风险降幅扩大至 74%（HR=0.26，P<0.0003）。更值得注意的是，这一优势并非来自单一模型，非锚定 MAIC（HR=0.44）与各敏感性分析结果高度一致，且不受 del(11q)、IGHV 未突变、复杂核型等不良预后因素影响，提示结论稳健。

从安全性维度看， fit 亚组中泽布替尼中位暴露时间达 43.84 个月，但房颤/房扑（0.16/100 人月）、高血压（0.50/100 人月）等特别关注不良事件发生率均较低；血液学毒性方面，泽布替尼中性粒细胞减少发生率为 0.54/100 人月，远低于化疗组（BR）的 3.77/100 人月。这与其新一代BTK抑制剂的高选择性分子设计相吻合，在保障持续BTK占据的同时，减少了对表皮生长因子受体（EGFR）、酪氨酸激酶（TEC）等脱靶激酶的抑制。

总而言之，该研究通过间接比较和严谨的方法学设计，在缺乏头对头研究的情况下，为初治CLL患者的治疗选择提供了重要的循证依据。研究证实，在fit患者中，泽布替尼单药持续治疗的PFS优于阿可替尼联合维奈克拉固定疗程方案（HR=0.45，P=0.0197）。这些结果支持泽布替尼单药作为初治CLL/SLL患者的有效治疗选择。随着CLL治疗格局的持续演进和更多头对头研究结果的公布，临床医生将能够为患者提供更加个体化的精准治疗策略。

参考文献

Shadman M, Tam CS, Brander DM, et al. An indirect comparison of zanubrutinib vs acalabrutinib plus venetoclax in patients with treatment-naive CLL. Blood Adv. 2026;10(8):2599-2607. doi:10.1182/bloodadvances.2025018536

责任编辑：肿瘤资讯-张广宇
排版编辑：肿瘤资讯-zyn