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达妥昔单抗β：高危神经母细胞瘤治疗的优选方案

08月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

神经母细胞瘤（NB）是儿童最常见的颅外实体肿瘤，占儿童恶性肿瘤的8%~10%，但其死亡人数却高达儿童肿瘤死亡总数的15%，素有“儿童肿瘤之王”之称。高危NB异质性强、恶性程度高，尽管经多学科综合治疗，5年无事件生存（EFS）率仅为37.7%，临床亟需有效的治疗手段改善患儿的预后。以GD2为靶点的免疫治疗是近年来高危和复发/难治性NB治疗的重要突破。本文系统梳理GD2单抗达妥昔单抗β在NB中的关键循证、推荐用药方案及不良反应（AE）管理策略，以期为临床规范化应用提供参考。

GD2单抗开启NB免疫治疗新格局

GD2是一种在NB细胞表面高表达的双唾液酸神经节苷脂，是理想的免疫治疗靶点。GD2单抗与肿瘤细胞表面的GD2结合后形成抗原-抗体复合物（IC），通过抗体依赖途径（包括NK细胞和中性粒细胞介导的ADCC、巨噬细胞介导的ADCP）及补体依赖途径（包括CDC、CDCC和CDCP）多机制协同诱导肿瘤细胞死亡。

目前全球已有三种以GD2为靶点的单克隆抗体获批上市：达妥昔单抗（ch14.18/SP2/0）、达妥昔单抗β（ch14.18/CHO）和那西妥单抗（hu3F8）。三者虽均靶向GD2，但在细胞系来源、翻译后修饰、适应症覆盖范围等方面存在明显差异。其中，达妥昔单抗β是目前唯一同时获批初治高危NB和复发/难治性NB两大适应症的GD2单抗，且复发或难治性适应症无移植和伴骨或骨髓转移的限制，适用人群更为广泛。

多项临床研究证实达妥昔单抗β显著改善复发/难治性NB患儿的长期生存

达妥昔单抗β在复发或难治性NB免疫治疗领域积累了多项关键临床研究证据。APN311-303研究纳入48例复发/难治性NB患儿（免疫治疗前仅23%达到CR），采用达妥昔单抗β长程输注联合IL-2及异维甲酸方案，结果显示4.9年PFS率为33.1%，5.2年OS率达47.7%，复发患儿的4年OS率为41%，显著优于未接受免疫治疗的历史对照数据（4年OS率仅15%，P=0.002）。APN311-202研究纳入160例复发/难治性NB患儿，客观缓解率（ORR）达50%，3年EFS率为57%，3年OS率为71%。

APN311-304研究证实了达妥昔单抗β单药的疗效，40例具有可评估病灶的患儿中，3年PFS率为31%，3年OS率为66%，尤其对伴骨髓受累患儿疗效突出（ORR达93%，CR率86%）。

此外，欧洲单倍体移植研究中，70例复发NB患儿接受达妥昔单抗β短程输注联合低剂量IL-2治疗后，5年EFS率为43%，5年OS率为53%，而未接受免疫治疗的对照组5年EFS率和OS率仅为19%和23%。

上述研究一致表明，无论采用长程输注还是短程输注方案，联合或单药应用，达妥昔单抗β均能为复发/难治性NB患儿带来确切且持久的生存获益。

国内外权威指南一致推荐达妥昔单抗β作为NB免疫治疗的核心药物

达妥昔单抗β已获得国内外多部权威指南的广泛推荐。在高危NB免疫维持治疗方面，中国CCCG-NB-2021共识、86个罕见病病种诊疗指南（2025版）、NCCN-NB-2025 V1指南、GPOH-NB-2025指南、SIOPEN-2019共识及NICE-2018共识均推荐达妥昔单抗β。在复发/难治性NB免疫治疗领域，CCCG-NB-2021共识、86个罕见病病种诊疗指南（2025版）、SIOPEN-2019共识和NICE-2018共识同样将达妥昔单抗β列为推荐方案。值得关注的是，GPOH-NB-2025指南还推荐达妥昔单抗β用于高危NB的桥接化免治疗阶段，进一步拓展了其临床应用场景。

推荐长程输注方案，规范化三联镇痛保障治疗依从性

根据达妥昔单抗β说明书及国内专家共识，推荐采用长程输注方案：固定5个疗程，每个疗程35天，个体剂量基于体表面积计算（每疗程总剂量100 mg/m²），于各疗程前10天内进行240小时连续输注（日剂量10 mg/m²）。

疼痛是达妥昔单抗β治疗中常见的不良反应之一。推荐采用“加巴喷丁+阿片类药物+非阿片类镇痛剂”三联止痛方案进行全程管理。具体而言，加巴喷丁（10 mg/kg，每日3次，单次不超过300 mg）应在输注前3天开始给药；阿片类药物吗啡在输注前2小时以0.02~0.05 mg/kg/h的速率启动，输注期间维持0.03 mg/kg/h，并根据疼痛缓解情况逐步减量；非阿片类镇痛剂（对乙酰氨基酚或布洛芬）在治疗期间使用。这一标准化镇痛流程可有效控制治疗相关疼痛，保障患儿完成既定疗程。

不良反应整体可控，发生率随疗程递减

根据关键临床研究的数据，达妥昔单抗β的主要不良事件包括发热（1-2级64%，3-4级14%）、疼痛（1-2级50%，3-4级15%）、荨麻疹（1-2级60%，3-4级5%）、过敏反应（1-2级42%，3-4级11%）等，多为轻至中度，严重不良事件发生率较低。重要的是，从第1个疗程至第5个疗程，各类主要不良事件的发生率呈逐渐下降趋势，其中疼痛、细胞因子释放综合征和毛细血管渗漏综合征在第5疗程的发生率降至0，提示患儿对治疗的耐受性随疗程推进而改善。

在不良反应管理方面，发热可通过预防性使用退热药物及排除感染因素进行处理。过敏反应以皮肤反应（皮疹/瘙痒）为主，使用常规抗组胺药物即可有效预防，无需预处理使用糖皮质激素。毛细血管渗漏综合征通常出现在首个疗程开始后数小时内，后续疗程发生率逐渐降低，轻度者可根据体重和血压情况调整输液，重度者予以晶体复苏和血管升压素等管理；眼部症状和罕见神经系统并发症（如横贯性脊髓炎、周围神经病变）虽发生率极低，但需常规监测并制定相应的剂量调整策略。

需要注意的是，由于皮质类固醇的免疫抑制活性可能影响达妥昔单抗β的抗肿瘤免疫效应，不建议在首个疗程前2周至最后一个疗程后1周内合并使用（危及生命的病症除外）；同时应避免在给药期间至最后一个疗程后10周内接种疫苗，且不建议合并使用静脉注射免疫球蛋白。

总结

GD2单抗免疫治疗已成为高危和复发/难治性NB患儿治疗的重要突破。达妥昔单抗β作为目前全球唯一覆盖初治高危与复发/难治性NB双适应症的GD2单抗，其长期安全性和有效性已获得多项临床研究证实，并得到国内外权威指南的一致推荐。采用长程输注方案联合规范化不良反应管理，能够有效保障治疗的完成度和安全性，为高危NB患儿带来更多治愈希望。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-ZYN

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