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从后线到全程——贝林妥欧单抗重塑成人B-ALL免疫治疗格局

07月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

成人B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的传统治疗遵循“诱导-巩固-维持”的经典分层模式，以化疗为核心的方案虽可使多数患者获得形态学完全缓解（CR），但远期复发风险仍相对较高，且老年、体弱患者常难以耐受高强度化疗，生存获益受限。近年来，以CD3/CD19双特异性抗体贝林妥欧单抗为代表的免疫治疗逐步从后线向前线推进——诱导阶段使不耐受强化化疗的患者获得低毒深度缓解；巩固阶段进一步提升微小残留病（MRD）清除率，为移植决策提供依据；维持阶段则通过持续免疫激活，降低远期复发风险。本期【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院吴秋玲教授，结合最新循证证据，系统梳理免疫治疗在成人B-ALL全治疗周期中的临床价值。

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诱导阶段破局：低毒联合方案开启高龄患者一线新路径

传统诱导治疗以强化联合化疗为核心，目标是快速实现形态学完全缓解，为后续治疗奠定基础。然而对于55岁以上的老年患者及体能状态不佳的人群，强化诱导化疗的治疗相关死亡率较高，近半数患者无法完成标准诱导治疗。作为一种免疫治疗药物，贝林妥欧单抗与低强度化疗联合组成的诱导方案，有望在保证缓解率的同时降低治疗毒性。

Golden Gate研究共纳入14例≥55岁新诊断Ph阴性B-ALL患者，采用贝林妥欧单抗交替低强度化疗的无蒽环诱导方案，在中位年龄70岁、71.4%患者诊断时骨髓原始细胞≥50%的高龄高负荷队列中，CR率达92.9%，同时84.6%的患者实现MRD阴性¹。安全性数据显示，该方案未发生3级及以上细胞因子释放综合征（CRS），贝林妥欧单抗相关神经毒性多为1~2级且多数可逆，无患者因神经毒性永久停药，所有4级不良事件均为血液学毒性，未发生治疗相关死亡事件¹。

整体而言，诱导阶段早期引入免疫治疗可更快降低肿瘤负荷、减少化疗暴露，为后续巩固治疗创造更好的身体条件，推动诱导治疗的目标从“形态学缓解”向“早期深度MRD阴性”升级。

巩固阶段强化：深化MRD清除，重构风险分层与治疗决策

巩固阶段是清除MRD、降低远期复发的核心治疗环节，MRD状态也是巩固治疗阶段指导后续治疗策略的核心标志物之一。贝林妥欧单抗在巩固阶段的应用可进一步提升MRD转阴率、深化缓解深度，同时也通过改变MRD动力学，重塑了传统的风险分层与移植决策体系。

对于化疗后仍为MRD阳性的患者，贝林妥欧单抗可高效诱导MRD转阴。GIMEMA LAL2317研究数据显示，在18~65岁新诊断患者的早期巩固阶段加入2周期贝林妥欧单抗后，整体人群MRD阴性率从72%提升至93%，且73%的化疗后MRD阳性患者成功实现转阴，达到了研究的主要终点³。中位随访38.1个月，所有接受贝林妥欧单抗巩固治疗的患者3年总生存率达82%，显著优于历史对照数据。

此外，即便患者经化疗已达MRD阴性（<0.01%），加用贝林妥欧单抗仍可带来显著生存获益。E1910研究数据证实，在30~70岁、化疗后达到流式MRD阴性的患者中，巩固阶段加用4周期贝林妥欧单抗可使3年OS率从68%提升至85%，死亡风险降低59%（HR 0.41，95% CI 0.23~0.73，P=0.002）；3年无复发生存（RFS）率从64%提升至80%，复发或死亡风险降低47%²。亚组分析显示，年轻患者（<55岁）获益尤为显著，3年OS率可达95% ²。这一结果打破了“MRD阴性无需强化治疗”的传统认知，确立了免疫巩固在MRD阴性人群中的地位。

与此同时，高灵敏度NGS-MRD检测的应用，进一步放大了巩固阶段免疫治疗的分层价值。既往研究数据显示，诱导巩固后早期实现NGS水平MRD阴性（灵敏度1×10⁻⁶）的Ph阴性高危患者，2年RFS率可达100%，即便不接受异基因造血干细胞移植也能获得长期缓解；而MRD持续阳性的高危患者，接受异基因移植可使2年无复发生存率从0%提升至80%⁴。这意味着，经免疫巩固达到深度MRD阴性的患者，有望在保证生存的前提下豁免移植，避免移植相关并发症；而MRD清除不佳的患者，则需及时强化治疗策略。

维持阶段延伸：免疫监视为长期生存奠定基础

维持治疗是ALL全程管理的最后一环，目标是持续杀伤残留白血病细胞，延长缓解持续时间。传统维持治疗以口服化疗药物为主，虽可在一定程度上降低复发风险，但仍有部分患者出现远期复发，且长期化疗的累积毒性也影响患者生活质量。从作用机制来看，与传统化疗的非特异性细胞杀伤不同，贝林妥欧单抗可定向桥接T细胞与CD19阳性白血病细胞，持续清除残留病灶，尤其适用于高危患者的维持阶段强化，进一步降低远期复发风险。

在多项前线研究的治疗设计中，贝林妥欧单抗已被纳入维持治疗环节。E1910研究中，两组患者在巩固治疗后均接受为期2.5年的传统维持治疗，而贝林妥欧单抗组在巩固阶段穿插的免疫治疗，为后续维持阶段奠定了更深的缓解基础²；Golden Gate研究的治疗方案同样包含贝林妥欧单抗维持周期，在低强度治疗的基础上通过免疫维持延长缓解时间，使老年患者也能获得持续的疾病控制¹。随着临床研究的推进，贝林妥欧单抗维持治疗的价值将进一步得到验证，为患者提供“化疗+免疫”的双重维持选择。

总结

总体而言，以贝林妥欧单抗为代表的免疫治疗正在推动B-ALL各阶段治疗目标的系统性升级，诱导阶段从“单纯追求缓解”转向“低毒前提下的深度缓解”，为老年患者提供了一种安全有效的治疗策略；巩固阶段从“常规化疗巩固”转向“精准分层、深化MRD清除”，既为MRD阴性患者进一步降低复发风险，也为MRD阳性患者快速转阴提供了新的治疗选择；维持阶段则从“单纯化疗维持”转向“免疫联合的长期免疫监视”，进一步筑牢缓解防线。随着免疫治疗的前置应用、给药方式的优化以及与更多新药的联合探索，成人B-ALL的全周期治疗将持续向“高效、低毒、个体化”的方向演进，最终助力更多患者实现长期无病生存乃至临床治愈。

参考文献

1. Jabbour E, et al. BLINATUMOMAB ALTERNATING WITH LOW-INTENSITY CHEMOTHERAPY (LIC) IN OLDER ADULTS WITH NEWLY DIAGNOSED B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL): SAFETY RUN-IN FOLLOW-UP FOR THE PHASE 3 GOLDEN GATE STUDY. EHA 2024. Poster P416.
2. Litzow MR, et al. Blinatumomab for MRD-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. N Engl J Med. 2024 Jul 25;391 (4):320-333.
3. Bassan R, et al. Up-front blinatumomab improves MRD clearance and outcome in adult Ph– B-lineage ALL: the GIMEMA LAL2317 phase 2 study. Blood. 2025;145 (21):2447-2459.
4. Short NJ, et al. Prognostic impact of early NGS MRD dynamics and cytomolecular risk in newly diagnosed B-cell ALL. Blood Cancer J. 2025;15 (1):169. Published 2025 Oct 21.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-mia