首页 > 文章详情

MRD阴性并非治疗终点——成人B-ALL巩固阶段免疫治疗的价值再定位

07月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗中，诱导化疗后获得完全缓解并达到微小残留病（MRD）阴性，长期被视为治疗的关键里程碑，也是患者获得长期生存的核心预测指标。然而，临床实践显示，即便达到MRD阴性的成人患者，仍有相当比例会出现疾病复发，传统巩固化疗的疗效已进入平台期。近年来，以贝林妥欧单抗为代表的双特异性T细胞衔接免疫治疗，已在复发难治及MRD阳性B-ALL中确立了标准治疗地位；随着治疗阵线的前移，诱导缓解后MRD阴性的患者，是否仍需在巩固阶段加入免疫治疗，成为临床关注的核心问题。本期【肿瘤资讯】特邀山东大学齐鲁医院宋强教授，结合最新循证证据与机制研究，梳理诱导治疗后达MRD阴性患者后续方案选择的临床逻辑与实践方向。

点击观看宋强教授访谈视频

MRD阴性≠治愈终点：传统巩固治疗的现实瓶颈

在现代标准化疗方案下，成人B-ALL的诱导完全缓解率可达70%~80%，其中约半数患者可在诱导/强化治疗后达到MRD阴性（流式细胞术检测<0.01%）。既往认知中，MRD阴性提示患者预后良好，但长期随访数据显示，仅接受传统巩固化疗的MRD阴性成人患者，3年无复发生存（RFS）率仅约64%，仍有超过三分之一的患者会出现疾病复发¹。复发的根源在于，常规化疗难以彻底清除体内残存的白血病干细胞与微小耐药克隆，最终导致疾病复发。对于携带IKZF1缺失、KMT2A重排、BCR::ABL1样亚型等高危分子特征的患者，即便形态学上达到MRD阴性，其远期复发风险仍显著升高²。因此，MRD阴性更像是缓解深度的阶段性达标，而非治疗的终点。如何在化疗基础上进一步清除微小残留病灶、降低远期复发率，是成人B-ALL全程管理中亟待突破的临床痛点。

循证有据：MRD阴性阶段免疫巩固的生存获益

针对上述临床问题，多项前瞻性临床研究为“MRD阴性阶段加入免疫巩固治疗”提供了高级别循证依据，共同推动了治疗理念的更新。ECOG-ACRIN E1910是一项国际多中心、随机对照III期临床研究，针对30~70岁、BCR::ABL1阴性的B-ALL患者，经诱导+强化治疗后达到MRD阴性的224例患者按1:1随机分组，分别接受4周期巩固化疗联合4周期贝林妥欧单抗，或单纯巩固化疗。中位随访43个月的结果显示，免疫治疗的加入带来了显著的生存优势，试验组3年总生存（OS）率达85%，显著高于单纯化疗组的68%，死亡风险降低59%（HR=0.41，P=0.002）；3年RFS率为80%，患者复发或死亡风险降低47%（HR=0.53）。亚组分析显示，在不同年龄、分子风险分层的患者中，均观察到一致的生存获益趋势。安全性方面，贝林妥欧单抗未显著增加治疗相关死亡风险，整体安全可控¹。

针对高危成人Ph阴性B-ALL人群，GRAALL-2014/B-QUEST研究同样验证了巩固阶段加入贝林妥欧单抗的临床价值²。该研究纳入诱导后达到持续CR、但存在高危特征（诱导结束时MRD≥10⁻⁴、KMT2A重排或IKZF1基因缺失）的成人患者，在巩固治疗阶段加入贝林妥欧单抗，并与历史对照队列进行比较。结果显示，免疫巩固治疗显著提升了患者的长期预后，试验组3年无病生存（DFS）率达70%，显著高于对照组的48%，达到研究主要终点；5年长期随访显示，试验组累积复发率仅23%，总生存率达79%，均显著优于历史对照。同时，贝林妥欧单抗治疗提升了患者后续接受异基因造血干细胞移植的比例，进一步助力高危患者的长期疾病控制。亚组分析提示，在MRD阳性、IKZF1缺失的高危亚组中，免疫巩固的无病生存获益更为明确；即便对于KMT2A重排等极高危亚型，同样观察到生存改善的趋势²。

深度解析：免疫前移的机制逻辑与实践延伸

MRD阴性阶段加入免疫治疗的获益，并非单纯的治疗叠加，而是基于疾病生物学机制的合理干预，其临床价值也在更多场景中得到验证。从作用机制来看，贝林妥欧单抗通过同时结合T细胞表面CD3与B细胞表面CD19，可定向激活内源性T细胞，介导对CD19阳性白血病细胞的特异性杀伤，这种免疫介导的杀伤机制，恰好可以覆盖化疗难以清除的微小残留病灶。临床研究显示，贝林妥欧单抗治疗可显著扩增外周血CD3⁺、CD4⁺与CD8⁺效应T细胞，同时实现深度的B细胞清除，通过重塑机体免疫监视功能持续控制残留肿瘤³。与传统化疗的非特异性细胞毒作用不同，免疫治疗可动员患者自身免疫系统，对潜伏的白血病细胞形成长期免疫控制。

除了化疗后的巩固阶段，免疫治疗在异基因造血干细胞移植后的MRD阴性维持中同样展现出应用价值。一项国内多中心真实世界研究显示，对于移植后达到MRD阴性的高危B-ALL患者，接受贝林妥欧单抗维持治疗可有效降低复发风险，整体人群1年OS率达81.6%，其中首次缓解期移植且MRD阴性的患者，1年OS率可达92.9%，整体复发率仅6.3%⁴。同时，该方案并未显著增加移植物抗宿主病的发生风险，严重不良事件发生率低，提示在移植后的巩固维持阶段，免疫治疗同样可以作为深化缓解、预防复发的安全选择⁴。

在临床实践中，现有证据支持MRD阴性患者在巩固阶段加入免疫治疗，但仍需个体化分层考量。对于年轻、耐受良好，尤其伴有高危分子特征的患者，应积极推荐免疫巩固治疗，以最大化降低复发风险；对于老年患者，需在评估脏器功能与神经毒性风险的基础上，个体化选择治疗周期与剂量；对于移植后患者，可根据复发风险分层，考虑贝林妥欧单抗作为维持治疗的可选方案。

总结

近年来，成人B-ALL的治疗正在从“追求形态学缓解”向“追求深度分子缓解与长期治愈”迈进。MRD阴性是治疗的重要节点，但并非治疗终点。以贝林妥欧单抗为代表的免疫治疗向巩固阶段前移，通过激活自身免疫监视进一步清除MRD，已被高级别循证证实可显著降低复发、延长生存期，正在改写MRD阴性B-ALL的治疗格局。未来，随着更精准的分子分层、免疫状态评估以及联合方案的探索，MRD阴性阶段的免疫干预将更加个体化，最终推动成人B-ALL的治愈率进一步提升。

参考文献

1. Litzow MR, et al. Blinatumomab for MRD-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. N Engl J Med. 2024 Jul 25;391(4):320-333.
2. Boissel N, et al. Blinatumomab consolidation in high-risk Philadelphia chromosome-negative B-cell acute lymphoblastic leukemia in adults: Final report of the graall-2014/b-QUEST study. 2025 ASH. Abstract 643.
3. Zhang N, et al. Blinatumomab demonstrates MRD eradication in MRD-positive/chemotherapy-delayed pediatric B-ALL and high response in relapsed/refractory cases: a multicenter cohort study. Front Immunol. 2025;16:1607138.
4. Huang J, et al. Efficacy of blinatumomab as maintenance therapy for B-lineage acute lymphoblastic leukemia/lymphoma following allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood Cancer J. 2024;14(1):109.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-mia