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免疫治疗“不止于后线”——贝林妥欧单抗重塑成人Ph阴性B-ALL一线治疗新格局

07月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

费城染色体阴性B细胞急性淋巴细胞白血病（Ph- B-ALL）是成人急性淋巴细胞白血病的主要亚型，在成人B-ALL中占比可达80%。传统联合化疗虽能使多数患者获得形态学完全缓解，但仍有部分患者在治疗后仍存在可测量残留病（MRD），面临着更高的复发风险，成人患者5年总生存（OS）率仅约20%~50%。此外，老年及体弱患者常因无法耐受强化疗的毒副作用，非复发死亡率相对较高，长期生存情况更差。近年来，以贝林妥欧单抗为代表的免疫治疗药物为复发难治性（R/R）B-ALL患者提供了新的治疗方案，目前正逐步向一线治疗场景前移。通过与化疗联合、序贯甚至替代化疗的策略，免疫治疗在深化缓解程度、降低治疗毒性、改善长期生存方面展现出明确价值，正在重塑成人新诊断Ph- B-ALL的一线治疗格局。本期【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属华山医院王小钦教授，结合最新循证证据，系统梳理免疫治疗在成人Ph- B-ALL一线治疗中的应用价值与临床实践方向。

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从巩固到诱导：免疫治疗前移持续深化缓解质量

MRD是预测Ph- B-ALL患者复发与生存的核心预后因素，既往研究数据显示，MRD阳性患者生存预后显著更差。然而，现有证据提示，即使经传统化疗获得形态学缓解且达到流式MRD阴性的患者，仍有相当比例会出现疾病复发。因此，进一步清除微小残留病灶、提升缓解深度，是改善患者长期预后的关键。

E1910研究纳入224例30~70岁、经诱导及强化疗后获得MRD阴性（流式<0.01%）的Ph- B-ALL患者，1:1随机分为4周期巩固化疗联合4周期贝林妥欧单抗组与单纯巩固化疗组。研究结果显示，贝林妥欧单抗组3年OS率达85%，显著高于单纯化疗组的68%，死亡风险降低59%（P=0.002）；3年无复发生存（RFS）率也从64%提升至80%¹。该研究结果打破了“MRD阴性无需进一步强化”的传统认知，证实免疫治疗可清除常规检测手段无法发现的极低水平残留病灶，为MRD阴性人群带来额外生存获益。

随着证据积累，免疫治疗的介入节点进一步提前至早期巩固阶段。GIMEMA LAL2317研究中，成人Ph- B-ALL患者在第3、6周期化疗后序贯2疗程贝林妥欧单抗治疗，结果显示，仅首个疗程的贝林妥欧单抗治疗后，患者整体MRD阴性率便从化疗后的72%提升至93%（P<0.001），其中73%的化疗后MRD阳性患者成功实现转阴。中位随访38.1个月时，整体人群3年OS率达71%，所有接受贝林妥欧单抗治疗的患者3年OS率为82%²。

免疫治疗的前移探索并未止步于巩固阶段，国内团队进一步将其拓展至诱导治疗环节。苏州大学附属第一医院团队开展的研究显示，在治疗15~65岁新诊断Ph- B-ALL患者中，减低剂量化疗序贯2周贝林妥欧单抗的诱导方案治疗后，复合完全缓解（CR）率达94%，优于历史对照方案；仅1个诱导疗程后，MRD阴性率达86%。与此同时，该方案还缩短了患者达缓解的中位时间，降低严重感染发生率与血小板输注需求，具有更优的安全性³。

低化疗/去化疗：为老年及不耐受人群提供安全有效选择

对于70岁以上或体能状态较差的成人Ph- B-ALL患者，治疗的核心矛盾在于疗效与毒性的平衡。既往即使采用减低强度的Mini-Hyper CVD联合免疫治疗方案，老年患者仍面临较高的缓解期非复发死亡风险，长期化疗暴露会严重影响患者的长期生存质量。如何在保证抗肿瘤疗效的前提下，最大程度降低化疗相关毒性，是这一人群治疗的核心挑战。

美国MD安德森癌症中心开展了一项无化疗方案的前沿探索，采用奥加伊妥珠单抗与贝林妥欧单抗的联合方案，仅在诱导周期使用短程地塞米松与长春新碱，用于≥70岁或60~70岁不耐受化疗的新诊断Ph- B-ALL患者。研究结果显示，14例患者中位年龄达76岁，治疗后复合CR率达93%，且所有获得缓解的患者均实现MRD阴性。中位随访15个月时，患者1年OS率为73%，1年无进展生存（PFS）率为64%。安全性方面，该方案表现出良好的耐受性，无患者出现肝窦阻塞综合征，仅1例发生3级贝林妥欧单抗相关脑病，经激素治疗后缓解并可重新用药；随访期内无患者出现继发性髓系肿瘤⁴。

风险分层与全程布局：免疫治疗融入标准化治疗体系

免疫治疗在一线治疗中的应用并非简单的药物叠加，而是需要结合患者的年龄、基因特征、MRD状态与体能情况，纳入整体风险分层体系，进行全程化的治疗布局，才能最大化治疗获益。

MRD是指导Ph- B-ALL治疗决策的核心依据，免疫治疗的加入进一步丰富了MRD驱动的治疗策略。既往研究证实，化疗后MRD阳性是患者不良预后的独立预测因素，而贝林妥欧单抗治疗后可实现MRD转阴，序贯异基因造血干细胞移植可进一步降低复发、改善长期生存。而E1910研究则证实，即便患者已达到流式MRD阴性状态，巩固阶段加入贝林妥欧单抗仍可进一步降低复发风险、延长生存，提示免疫治疗可覆盖从MRD阳性到MRD阴性的全人群，只是在不同MRD状态下承担着“转阴”与“深化巩固”的不同价值。

从基因与分子风险分层来看，免疫治疗为不同风险亚型的患者均带来了生存获益。E1910研究的亚组分析显示，无论患者基线风险分层状态，在巩固阶段加入贝林妥欧单抗均能观察到生存改善；GIMEMA研究同样证实，即使是BCR::ABL1-like、KMT2A重排等传统预后不良的高危亚型，贝林妥欧单抗仍可有效清除MRD，助力患者实现深度缓解。

总结

近年来，免疫治疗在成人新诊断Ph- B-ALL中的应用场景不断拓展、介入节点不断前移，从巩固阶段的MRD强化清除，到诱导阶段的联合增效，再到老年人群的去化疗探索，逐步形成了覆盖全年龄段、不同风险分层的治疗体系。现有循证证据证实，免疫治疗与化疗的合理联合或序贯，不仅能显著提升缓解深度、降低复发风险、改善长期生存，还可有效减少化疗相关毒副反应，为既往无法耐受强化疗的患者提供了新的治疗选择。未来，随着更多基于免疫治疗药物的联合方案的探索，结合更精准的MRD动态监测与基因风险分层技术，成人Ph- B-ALL的治疗将进一步向“高效、低毒、个体化”的方向发展，有望让更多患者实现长期无病生存，迈向临床治愈。

参考文献

1. Litzow MR, Sun Z, Mattison RJ, et al. Blinatumomab for MRD-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. N Engl J Med. 2024 Jul 25;391(4):320-333.
2. Bassan R, Chiaretti S, Della Starza I, et al. Up-front blinatumomab improves MRD clearance and outcome in adult Ph– B-lineage ALL: the GIMEMA LAL2317 phase 2 study. Blood. 2025;145(21):2447-2459.
3. Lu J, Zhu Y, Qiu HY, et al. Reduceddose chemotherapy followed by blinatumomab for newly diagnosed philadelphia chromosomenegative Bcell precursor acute lymphoblastic leukemia: a propensitymatched comparison with hyperCVAD. Discov Oncol. 2025;16(1):223.
4. Senapati J, Jabbour E, Short NJ, et al. Chemotherapy Free Regimen of Inotuzumab Ozogamicin and Blinatumomab in Frontline Therapy of Older Patients with Philadelphia Negative B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. 66th ASH Annual Meeting Abstracts, 2024: 1442-1443.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-mia