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老年Ph⁻B-ALL进入无化疗时代——低强度免疫方案为患者提供高效低毒新思路

07月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

费城染色体阴性B细胞急性淋巴细胞白血病（Ph⁻B-ALL）是老年血液肿瘤领域的治疗难点之一。随着人口老龄化，老年ALL在成人ALL中的占比逐年上升，然而，此类患者群体普遍高龄、合并多系统疾病，且不良遗传学特征富集，导致其对传统强化疗的耐受性较差，治疗中常陷入“疗效未达、毒性先显”的困境，治疗相关死亡率相对较高，长期生存情况较差。近年来，以贝林妥欧单抗为代表的免疫治疗药物飞速发展，为老年患者提供了“低强度治疗”甚至“无化疗”的全新路径。本期【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院吴俣教授系统梳理低强度免疫治疗与无化疗方案在老年初诊Ph⁻B-ALL中的应用价值，结合最新临床研究证据，为临床实践提供参考。

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老年B-ALL传统化疗的疗效困局与毒性困境

ALL的发病呈儿童和老年双峰分布。其中，≥60岁老年患者约占成人ALL的30%~35%，却占ALL相关死亡的60%，疾病负担沉重¹。与年轻患者相比，老年B-ALL不仅合并症发生率更高（57%~92%），且TP53突变、KMT2A重排、低二倍体等不良遗传学特征更为常见，对化疗的应答深度和治疗持久性也相对更差¹。

传统上，hyper-CVAD等强化疗方案是成人B-ALL的标准诱导方案，但在老年人群中，不良事件风险相对更高。数据显示，60岁以上B-ALL患者接受hyper-CVAD治疗的诱导死亡率可达10%，是年轻患者的5倍，5年总生存（OS）仅为20%¹。即便采用剂量下调的mini-hyper-CVD方案联合靶向药物，70岁以上患者仍面临较高的缓解期死亡风险，且长期化疗暴露会增加克隆造血演化、继发髓系肿瘤的远期风险²。

简言之，“以化疗为中心”的传统治疗逻辑并不适用于老年患者。如何在保证抗肿瘤效应的前提下，最大程度降低治疗相关毒性，成为老年B-ALL治疗领域最核心的临床需求。随着CD19/CD22靶向免疫药物的成熟，老年初诊B-ALL的治疗逐步形成两条核心路径，一条是低强度化疗骨架联合免疫治疗的减毒方案，另一条是完全无化疗的双靶向免疫联合方案。

低强度化疗联合免疫：老年Ph⁻B-ALL的减毒增效策略探索

对于仍需一定化疗强度快速降低肿瘤负荷的患者，低强度化疗联合免疫治疗是另一种成熟策略。德国GMALL研究组开展的BOLD研究纳入50例56~76岁初诊患者，采用短程减量诱导化疗序贯贝林妥欧单抗，后续以贝林妥欧单抗与年龄适配的巩固化疗交替进行。结果显示，经贝林妥欧单抗治疗后复合完全缓解（CR/CRi）率达85%，分子学CR率从化疗后的18%大幅提升至82%；3年OS率达67%，优于历史标准治疗的49%，而早期死亡率仅为4%，且未出现严重神经毒性或细胞因子释放综合征（CRS）相关死亡事件⁴。该研究证实，用贝林妥欧单抗替代部分化疗周期，既能提升缓解深度，又能降低化疗累积暴露，实现了“减毒增效”的双重目标。

另一项III期Golden Gate研究数据同样支持这一策略。研究纳入14例中位年龄70岁的初诊患者，采用贝林妥欧单抗联合无蒽环类的低强度化疗方案，结果CR率达92.9%，其中84.6%的患者实现微小残留病（MRD）阴性；全组无治疗相关死亡，贝林妥欧单抗相关神经毒性均为1~2级，未发生≥3级CRS⁵。目前该研究的III期随机对照部分正在进行，有望为低强度化疗联合免疫方案提供更高等级的循证证据。

无化疗方案在老年Ph⁻B-ALL中展现确切疗效与可控毒性

完全无化疗方案的核心思路，是利用不同作用机制的免疫治疗药物的协同抗肿瘤效应，彻底摒弃细胞毒化疗药物。II期研究Alliance A041703纳入33例≥60岁初诊Ph⁻ CD22⁺ B-ALL患者，采用奥加伊妥珠单抗诱导序贯贝林妥欧单抗巩固的无化疗策略，结果显示治疗结束时CR/CRi率高达97%；中位随访30个月，1年无事件生存（EFS）率达75%，1年OS率达85%，显著优于历史化疗对照数据³。安全性方面，≥3级不良事件以血细胞减少与发热性中性粒细胞减少为主，整体耐受性良好，超过半数患者完成了全部治疗周期³。

针对更高龄的体弱人群，MD安德森癌症中心开展的前瞻性研究进一步验证了无化疗方案的可行性。该研究纳入14例中位年龄76岁（65~84岁）的Ph⁻B-ALL患者，采用分次给药的奥加伊妥珠单抗联合贝林妥欧单抗方案，其中近半数患者合并高危细胞遗传学或TP53突变。结果显示，93%的患者达到CR/CRi，所有应答患者均实现流式细胞术检测的MRD阴性，经NGS检测的MRD阴性率也达到92%；中位随访15个月，1年PFS、OS率分别为64%、73%²。此外，全组无肝窦阻塞综合征（SOS/VOD）发生，且未观察到继发髓系肿瘤²。该研究结果证实，即便在70岁以上、合并高危生物学特征的老年患者中，无化疗方案仍能实现深度缓解，且安全性可控。

此外，对于极度体弱、合并严重基础疾病无法耐受任何化疗的患者，单药免疫靶向也展现出应用价值。SWOG1318研究中，中位年龄75岁的患者接受贝林妥欧单抗单药诱导巩固，CR率达66%，92%的应答者实现MRD阴性，且无治疗相关死亡¹。个案报道显示，82岁合并肝细胞癌的B-ALL患者，在半量化疗出现严重肝毒性后换用贝林妥欧单抗巩固治疗，持续血液学缓解达2年，且未加重肝功能损伤⁶，充分体现了免疫靶向方案在特殊人群中的耐受性优势。

总结

低强度免疫治疗与无化疗方案的出现，正在从根本上重塑老年B-ALL的治疗理念。既往大量高龄体弱、合并多器官疾病的患者因无法耐受化疗而只能接受姑息治疗，如今通过减毒甚至无化疗策略获得了深度缓解与长期生存的机会。与传统化疗相比，免疫靶向方案能实现更高比例的深度MRD阴性，使更多老年患者得以通过非移植路径实现长期疾病控制，避免了移植相关的高风险与高负担；同时，患者也摆脱了严重胃肠道反应、重度骨髓抑制与长期住院的困扰，在治疗过程中能够拥有更好的生活质量。当然，药物组合与给药顺序如何进一步优化、基于MRD动态调整治疗强度如何实现、维持治疗的最优时长如何确定，这些问题仍有待更多研究解答。但总体而言，低强度化疗联合免疫与无化疗方案凭借明确的疗效、可控的安全性与良好的耐受性，正逐步成为老年初诊Ph⁻B-ALL的主流选择之一。随着更多循证证据的积累，这一策略将不断完善，最终让更多老年患者实现“活得长、活得好”的治疗目标。

参考文献

1. Shi K, Wang G, Sun X. A review of treatment strategies for elderly patients with Philadelphia chromosome-negative B-cell acute lymphoblastic leukemia. Transl Oncol. 2026;66:102706.
2. Senapati J, Jabbour E, Short NJ, et al. Chemotherapy Free Regimen of Inotuzumab Ozogamicin and Blinatumomab in Frontline Therapy of Older Patients with Philadelphia Negative B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood. 2024;144(Suppl 1):1442-1443. (2024 ASH Poster 1441)
3. Goulette C. Targeted Immunotherapy Offers Hope to Older Adults With Leukemia. HemOnc Times. 2025;47(12):30.
4. Goekbuget N, Schwartz S, Faul C, et al. Dose Reduced Chemotherapy in Sequence with Blinatumomab for Newly Diagnosed Older Patients with Ph/BCR::ABL Negative B-Precursor Adult Lymphoblastic Leukemia (ALL): Preliminary Results of the GMALL Bold Trial. Blood. 2023;142(Suppl 1):964-966. (ASH 2023 Abstract 964)
5. Jabbour E, et al. Blinatumomab Alternating With Low-Intensity Chemotherapy in Older Adults With Newly Diagnosed B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Safety Run-in Follow-up for the Phase 3 GOLDEN GATE Study. EHA 2024. Poster P416.
6. Saburi M, Sakata M, Maruyama R, et al. Successful treatment with blinatumomab for acute lymphoblastic leukemia in an older adult patient complicated with hepatocarcinoma. Leuk Res Rep. 2024;21:100413.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-mia