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CD19低表达B-ALL患者能否使用免疫治疗？——从耐药机制到临床策略的深度解析

07月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CD19靶向免疫治疗的问世，为复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）带来了里程碑式的治疗突破。但在临床实践中，CD19抗原表达下调（dim）或丢失始终是困扰临床医生的核心难题——约三成患者基线即存在CD19弱表达，此类患者是否同样可以使用CD19靶向免疫治疗？用药后是否能实现与CD19高表达患者同等的治疗效果？耐药后又该如何应对？本期【肿瘤资讯】特邀苏州大学附属第一医院薛胜利教授，结合两项关键临床研究数据与领域最新进展，从免疫表型、耐药机制到临床策略逐层解析，系统梳理CD19低表达B-ALL的免疫治疗应用规范。

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CD19低表达≠免疫治疗禁忌，初始缓解率不受显著影响

CD19低表达（dim）是流式细胞术免疫表型中的常见描述，通常指白血病原始细胞的CD19荧光强度低于正常成熟B淋巴细胞，需结合CD79a、CD22等其他B系标志确认B细胞系别来源。在复发/难治性B-ALL人群中，基线CD19呈dim或阴性表达的比例约占35%，其中绝大多数为弱表达，真正完全缺失CD19的初发病例极为罕见¹。

临床最受关注的核心问题是，CD19表达减弱是否会直接削弱免疫治疗的初始疗效？一项纳入65例R/R B-ALL患者的回顾性研究系统分析了基线CD19表达强度与贝林妥欧单抗应答的关联，结果显示CD19中/强表达组与dim/阴性组的缓解率并无统计学差异（OR=1.6，P=0.39），提示CD19弱表达并不会显著影响贝林妥欧单抗的初始杀伤活性1。该研究结论在后续267例大样本队列研究中得到进一步验证，研究结果显示，肿瘤遗传学背景（如TP53突变）和疾病负荷而非基线抗原密度，是影响治疗失败模式的关键因素²。

该现象的生物学基础在于，贝林妥欧单抗介导T细胞杀伤并不依赖极高的抗原密度，弱表达水平的CD19仍足以形成免疫突触、启动T细胞细胞毒效应。因此CD19 dim并非CD19靶向免疫治疗的绝对禁忌证，患者仍有很大概率获得血液学完全缓解，临床无需因基线抗原弱表达而直接放弃该类治疗方案。

三大机制介导耐药：抗原丢失、基因组驱动与髓外逃逸

尽管初始缓解率不受显著影响，但CD19表达的动态下调是免疫治疗后疾病复发的重要模式。在持续的抗原选择压力下，肿瘤细胞可通过多条途径发生表型漂移，最终逃避免疫系统的识别与杀伤。

治疗诱导的抗原丢失与表型漂移是最直接的耐药通路。数据显示，在CD19靶向免疫治疗后初始获得缓解但再次复发的可评估患者中中，35%出现CD19完全阴性，6%维持dim表达；且与原发难治患者相比，初始应答后复发患者的CD19几何平均荧光强度（MFI）下降幅度更为显著（1.26 vs. 0.09，P=0.04），直接证明了治疗压力驱动的抗原表达下调是获得性耐药的关键机制¹。目前已明确的分子机制包括CD19基因可变剪接产生截短蛋白、CD19膜转运通路障碍、基因启动子甲基化导致转录沉默等，最终均表现为细胞表面CD19水平下降或完全缺失。

肿瘤基因组背景是驱动抗原逃逸的深层内在因素。2025年发表的大样本研究首次揭示了分子遗传学特征与CD19阴性复发的明确关联：多因素分析显示，TP53突变患者发生CD19阴性复发的风险是野生型患者的6.84倍（HR=6.84，P<0.01）；在TP53突变的复发病例中，79%表现为CD19阴性表型²，提示基因组不稳定性更高的肿瘤克隆，更易在免疫选择压力下产生抗原丢失突变。此外，KMT2A重排患者可通过淋巴-髓系谱系转换丢失CD19表达，也是已知的特殊耐药机制。

值得注意的是，并非所有免疫治疗失败都源于抗原本身的改变，髓外病灶构成了特殊的“免疫避难所”。研究发现，髓外复发的白血病细胞大多仍保留中/强CD19表达，其耐药本质是药物分子与效应T细胞无法有效穿透髓外组织微环境，导致肿瘤细胞逃避免疫杀伤¹。基线有髓外疾病史或存在活动性髓外病灶的患者，不仅贝林妥欧单抗应答率更低，复发时也更易出现髓外部位的孤立进展^1,2。

分层管理+多手段联合，优化低表达患者治疗路径

针对CD19低表达患者的治疗痛点，临床需从分层管理、巩固强化、多靶点联合等维度进行方案优化，以降低复发风险、延长患者生存。

缓解后尽早桥接异基因造血干细胞移植，是目前公认最有效的巩固策略，该结论得到了两项研究数据的一致证实。研究显示，贝林妥欧单抗获得缓解后，未接受移植巩固的患者复发率高达94%，而桥接移植后复发率仅为20%¹。多因素分析进一步显示，移植巩固可使CD19阴性复发风险降低90%（HR=0.10，P<0.01），同时使髓外复发风险下降64%（HR=0.36，P<0.01）²。因此，对于基线CD19低表达、合并TP53突变或髓外病史的高风险患者，一旦获得血液学缓解，应尽快评估移植指征，通过移植物抗白血病效应覆盖抗原逃逸克隆，避免长期免疫治疗维持带来的选择压力。

通过联合治疗与方案优化，可有效克服低抗原密度与髓外耐药。对于肿瘤负荷较高的患者，可先予轻度减瘤治疗降低骨髓原始细胞比例，再启动贝林妥欧单抗治疗，有助于提升缓解深度与持续时间¹。对于CD19低表达或已有抗原下调趋势的患者，可序贯或联合CD22靶向药物，通过双靶点覆盖减少逃逸克隆的扩增空间。针对髓外病灶耐药，既往非霍奇金淋巴瘤研究提示提高贝林妥欧单抗给药剂量可增强组织穿透与杀伤活性，该策略在B-ALL髓外病变中同样具备临床探索价值。

新一代免疫治疗技术为CD19低表达患者提供了更多后线选择。例如，双靶点CAR-T细胞疗法可同时识别两个B细胞抗原，显著降低单一抗原丢失导致的逃逸风险，在CD19 dim/阴性复发患者中已展现出良好的抗肿瘤活性。此外，低亲和力CAR结构设计可提升T细胞对低抗原密度肿瘤细胞的识别效率，也是克服CD19低表达耐药的重要研发方向。

总结

总体而言，CD19低表达B-ALL患者仍可从贝林妥欧单抗等CD19靶向免疫治疗中获得明确的初始缓解，并非治疗禁忌，但临床实践中同样需要警惕后续CD19阴性复发与髓外进展的风险。临床实践中应结合基线免疫表型、分子遗传学特征进行精准分层，缓解后优先桥接移植巩固，合理联合多靶点治疗策略。随着双靶点免疫药物、新型CAR设计等技术的不断突破，CD19低表达这一临床难题将逐步得到破解，为更多患者带来长期生存的希望。

参考文献

1. Aldoss I, Song J, Stiller T, et al. Correlates of resistance and relapse during blinatumomab therapy for relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia[J]. American Journal of Hematology, 2017, 92(9): 858-865.
2. Aldoss I, Li S, Zhang J, et al. TP53 mutations are associated with CD19− relapse and inferior outcomes after blinatumomab in adults with ALL[J]. Blood Advances, 2025, 9(9): 2159-2172.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-mia