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CNS强化方案安全高效——贝林妥欧单抗联合泊那替尼为AYA Ph+ B-ALL开拓无移植治疗新路径

08月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

费城染色体阳性B细胞急性淋巴细胞白血病（Ph+ B-ALL）是青少年与年轻成人（AYA）群体中预后不佳的高危亚型，占该年龄段急性淋巴细胞白血病（ALL）的20%。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合化疗的模式大幅改善了Ph+ B-ALL的生存结局，早期完全分子学缓解（CMR）曾是指导移植决策的核心预后指标，但相关循证证据多源于老年患者队列，非复发死亡率的年龄差异限制了结论在AYA人群中的推广。

近年来，贝林妥欧单抗联合TKI的无化疗方案在成人初治Ph+ B-ALL中展现出突出疗效，但现有前瞻性研究中位年龄多在50岁以上，专门针对AYA人群的数据十分有限；同时，中枢神经系统（CNS）复发逐渐成为该治疗模式下的新兴临床挑战，传统分子学预后指标的指导价值也有待重新验证。近期，一项由阿卜杜勒 - 阿齐兹国王大学医院Manar Aleid教授开展的多中心观察性研究正式发表于国际权威期刊Haematologica，研究聚焦AYA Ph+ B-ALL人群，评估了贝林妥欧单抗联合泊那替尼配合CNS分层强化治疗的疗效与安全性，并与同期移植队列进行历史对照。

研究设计：锚定AYA人群需求，构建CNS分层强化治疗体系

本研究为多中心观察性研究，纳入两所中心的14~45岁初治Ph+ B-ALL患者，允许入组前接受≤2周期化疗。研究采用“无化疗诱导巩固+分层CNS强化+长期TKI维持”的整体治疗策略，核心方案设计如下：

基础治疗方面，患者先接受泊那替尼联合糖皮质激素预治疗，后续序贯5周期贝林妥欧单抗联合泊那替尼治疗，全程配合16~17次鞘内化疗，采用甲氨蝶呤12mg与阿糖胞苷100mg交替给药，保障CNS局部药物暴露。

此外，所有患者均需针对CNS复发风险进行分层强化，基线存在CNS受累、初诊白细胞计数（WBC）≥50×10³/μL或合并广泛髓外疾病的高危患者，在贝林妥欧单抗全部周期结束后，追加1周期全身CNS定向化疗，方案为大剂量甲氨蝶呤联合大剂量阿糖胞苷，同步配合鞘内治疗进一步强化CNS防治效果。

泊那替尼剂量与安全管理上，基线Framingham风险评分<10%的患者起始剂量为45mg；高剂量治疗期间，血小板计数恢复至70×10⁹/L以上时，常规予阿哌沙班2.5mg每日两次进行血栓预防。巩固治疗阶段（通常为第3周期），若患者经流式细胞术检测达到微小残留病（MRD）阴性，泊那替尼减量至30mg；贝林妥欧单抗治疗全部结束后，维持剂量调整为15mg长期服用。

研究定义连续2次qPCR检测BCR::ABL1转录本<0.01%为CMR，主要终点为总生存期（OS）与无复发生存期（RFS），次要终点包括分子缓解率、不良事件发生率等。所有统计分析采用Kaplan-Meier法估算生存概率，研究经两所机构伦理审查委员会批准开展。

深度缓解率优异，2年生存与移植相当且零复发

本研究共纳入12例符合标准的AYA患者，中位年龄28.1岁（范围16.2~45.2岁）。基线特征显示人群整体肿瘤负荷偏高，67%的患者初诊WBC≥30×10³/μL，其中33.3%的患者≥100×10³/μL；44%的患者合并额外细胞遗传学异常；可评估转录本类型的患者中，63%为p190型BCR::ABL1；基线CNS受累发生率为8.3%。

缓解率方面，4例患者为转诊前经化疗获得缓解后入组，其余8例初治患者经诱导治疗后全部达到完全缓解（CR），全组CR率达100%。分子缓解深度随治疗推进持续提升：第1周期贝林妥欧单抗联合泊那替尼治疗后，qPCR检测的MRD阴性率已达50%；至全部5周期治疗结束时，11例（91.7%）患者达到严格CMR。仅1例基线极高肿瘤负荷（初诊WBC150×10³/μL、p190转录本）的患者未达到CMR标准，但随访2年时始终维持低水平转录本（≤0.01%），流式细胞术与FISH检测MRD均为阴性，未出现疾病进展。

生存结局方面，中位随访22.5个月时，全组患者2年RFS与2年OS均达到100%，无任何CNS或全身复发事件发生。研究同步纳入51例同期接受首次缓解期异基因造血干细胞移植（SCT）的AYA Ph+ B-ALL患者作为历史对照，两组OS无统计学差异（P=0.266）。值得关注的是，本研究中无一例患者接受移植治疗，即使是未达严格CMR的患者也仅通过TKI维持实现了长期疾病控制。

不良事件多为低级别，整体治疗完成率高

研究结果显示，贝林妥欧单抗联合泊那替尼的方案在AYA人群中耐受性良好，未出现非预期严重毒性。免疫相关不良事件方面，细胞因子释放综合征（CRS）发生率为17%，均为低级别，无3~4级CRS事件发生；免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为8%，仅1例基线CNS阴性的患者出现3级ICANS。

非血液学毒性方面，转氨酶升高发生率为42%，均为1~2级，无需药物减量或停药。1例患者在维持治疗期间出现高血压，经口服降压药物后得到有效控制。

此外，25%的患者因CNS高危接受了全身CNS定向强化化疗，未出现严重治疗相关并发症。全组患者均顺利完成5周期贝林妥欧单抗治疗，治疗完成率达100%，整体停药率低于传统化疗联合TKI方案。

专家点评

Ph+ B-ALL的治疗在TKI与免疫治疗时代已经发生了格局性变化，但AYA人群始终是临床管理中的特殊群体。一方面，该人群疾病生物学特征与老年患者存在差异，既往基于成人队列的研究结论无法直接照搬；另一方面，AYA患者的治疗依从性、长期生存质量需求与老年人群截然不同，传统移植巩固的模式虽能控制疾病，但移植相关并发症与远期毒性会显著影响患者的社会功能与生活质量。

本研究是为数不多专门针对AYA Ph+ B-ALL人群开展的贝林妥欧单抗联合泊那替尼方案研究，结果证实该方案不仅能实现极高的缓解深度与长期生存，更通过分层CNS强化策略有效解决了既往同类方案中CNS复发率偏高的痛点。方案的获益主要来自三方面核心设计，其一，采用高起始剂量的泊那替尼，其更强的BCR::ABL1抑制活性与更高的CNS药物浓度，能从系统层面降低髓外复发风险；其二，全疗程足量的鞘内化疗覆盖，配合高危人群的全身大剂量化疗强化，构建了多层次的CNS防治体系；其三，基于MRD状态的TKI剂量阶梯式下调，在保证疗效的前提下尽可能降低了长期维持治疗的毒性负担。

与历史移植队列的对比结果提示，对于AYA Ph+ B-ALL患者，采用贝林妥欧单抗联合泊那替尼的无化疗方案，有望获得与一线移植相当的生存获益，同时规避移植相关的非复发死亡与远期并发症。尤其值得关注的是，本方案维持阶段仅需口服TKI，治疗便捷性远优于传统的POMP维持方案，更契合AYA人群的生活节奏，有助于提升长期治疗依从性，缩小真实世界与临床试验的生存差距。

当然，本研究也存在样本量较小、随访时间有限、为单地区观察性研究等局限性，结论仍需更大样本量的前瞻性多中心研究进一步验证。但整体而言，该研究为AYA Ph+ B-ALL的“去移植”治疗提供了重要的循证依据，也为未来Ph+ B-ALL的风险分层与治疗个体化优化提供了新的思路。未来，我们将进一步延长随访时间，探索更精准的预后分层指标，筛选出最能从无化疗方案中长期获益的人群，推动Ph+ B-ALL治疗模式的持续革新。

参考文献

1. Aleid M, Altuwayjiri H, Alhumaid M, et al. Blinatumomab and ponatinib with central nervous system treatment intensification for adolescents and young adults with Philadelphia-positive B-cell acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2026 Jun 4.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-mia