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Cell×2＋Nature Communications＋Cancer Letters：一周之内，结直肠癌免疫治疗迎来四连击

08月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2026年8月第一周，国内学者在结直肠癌免疫治疗领域以惊人密度集中发表4篇高分论文，覆盖Cell、Nature Communications和Cancer Letters三大期刊。从"肠神经-免疫轴"到"神经递质代谢旁路"再到"B细胞代谢调控"，这四项研究不约而同地将目光投向了免疫系统与神经、代谢系统的跨界对话，为破解结直肠癌免疫治疗耐药提供了全新的理论框架和干预策略。

一、Cell：肠道神经胶质细胞——被忽视的免疫"总开关"

8月4日，复旦大学基础医学院陈剑峰团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心、上海科技大学、长海医院等单位在Cell在线发表研究（DOI: 10.1016/j.cell.2026.07.028），首次揭示了肠道神经胶质细胞（EGC）上的血清素2A受体（5-HT2AR）是激活结直肠癌抗肿瘤免疫的全新靶点。

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，但85%以上的CRC患者属于微卫星稳定型（MSS）“冷肿瘤”，对PD-1等免疫检查点抑制剂几乎无响应，这是临床治疗的核心瓶颈。

研究团队发现，致幻剂LSD通过5-HT2AR能显著抑制结直肠癌肿瘤生长——不是直接杀伤癌细胞，而是通过招募激活CD8⁺ T细胞。但LSD作为强效致幻剂无法临床使用。为此，研究团队基于结构导向设计，开发了无法穿透血脑屏障、仅选择性作用于外周5-HT2AR的小分子激动剂IHCH-8110，实现了外周治疗作用与中枢致幻效应的"精准分离"。

机制上，IHCH-8110通过激活肠胶质细胞上的5-HT2AR，诱导其分泌趋化因子CXCL10和IL-18，招募并激活CD8⁺ T细胞。联合PD-1抗体后，可有效将"免疫冷肿瘤"转化为"免疫热肿瘤"，形成"先升温、再增效"的全新联合治疗策略。

核心意义： 这是首次揭示肠道中一条"神经-免疫"对话的全新通路，为占CRC绝大多数的MSS型患者提供了机制原创的免疫治疗新策略。

二、Nature Communications：维生素B5——从"促癌"到"抗癌"的反转

就在Cell论文发表次日，8月5日，中山大学肿瘤防治中心邱妙珍、赵齐团队在Nature Communications在线发表研究（DOI: 10.1038/s41467-026-76239-3），揭示了维生素B5（泛酸）可增强HER2阳性胃癌抗PD-1疗效。

虽然该研究主要聚焦胃癌，但研究中构建了HER2过表达/PD-L1敲低的小鼠胃癌和结直肠癌模型，在结直肠癌模型中也验证了维生素B5联合抗PD-1的增效作用。

研究团队对7例胃癌患者（4例HER2阳性、3例HER2阴性）治疗前后的配对肿瘤样本进行了单细胞测序和免疫组库分析，构建了HER2阳性胃癌免疫动态图谱。核心发现是：联合治疗后肿瘤微环境中初始B细胞显著富集，这些细胞高表达MHC-II类抗原呈递分子，能有效激活CD4⁺ T细胞，进而通过IL-21和IFN-γ信号协同增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤免疫应答。

代谢通路分析发现，维生素B5/辅酶A生物合成通路在初始B细胞中特异性富集。补充维生素B5可明显提升CD4⁺ T细胞中IFN-γ⁺和IL-21⁺细胞比例，联合抗PD-1后显著抑制肿瘤生长。

核心意义： 此前2023年Nature Metabolism曾报道维生素B5在MYC高表达乳腺癌中促进肿瘤生长。该研究颠覆了"维生素B5促癌"的认知，揭示了同一代谢物在不同肿瘤背景下的截然相反作用，为代谢-免疫交叉调控提供了全新范式。

三、Cancer Letters：AMER1-多巴胺轴——抑癌基因的"免疫代谢守门人"角色

8月初，上海交通大学医学院松江研究院郑颂国教授团队在Cancer Letters在线发表研究（DOI: 10.1016/j.canlet.2026.218772），首次阐明结直肠癌中抑癌基因AMER1通过"神经递质代谢旁路"调控抗肿瘤免疫的全新机制。

AMER1（又称FAM123B/WTX）是X连锁次级抑癌基因，在10-15%的结直肠癌病例中发生突变或缺失。传统观念认为AMER1主要通过抑制Wnt信号传导来限制肿瘤增殖。但该研究打破了这一认知局限。

研究团队发现，AMER1并不在转录水平调控多巴胺合成途径，而是直接在转录后水平与多巴胺合成的关键限速酶——多巴脱羧酶（DDC）发生物理结合，保护其免受蛋白酶体降解，从而维持肿瘤细胞持续分泌多巴胺的能力。AMER1缺失则导致DDC降解，在肿瘤微环境中制造局部的"多巴胺真空"。

多巴胺在肿瘤细胞内积聚可激活NLRP3炎症小体，切割Gasdermin D形成质膜穿孔，引发具有高度免疫原性的肿瘤细胞焦亡。释放到微环境中的多巴胺还能阻止CD8⁺ T细胞向终末耗竭状态演进，维持其持续杀伤力。在结直肠癌和肺癌模型中，局部注射外源性多巴胺均可重现这一免疫重塑效果。

核心意义： 该研究首次绘制出"AMER1缺失→DDC降解→多巴胺缺乏→肿瘤逃避焦亡并引发CD8⁺ T细胞耗竭"的完整致病轴，提出了通过"神经递质代谢旁路"补充多巴胺以增强抗肿瘤免疫的全新治疗策略，展现了泛癌种的治疗潜力。

四、跨研究观察：神经-代谢-免疫三位一体的新范式

将这四篇论文放在一起审视，一个引人注目的共性浮现出来：神经递质、代谢物与免疫系统之间的跨界对话，正在成为破解结直肠癌免疫耐药的关键钥匙。

Cell论文揭示了"肠神经胶质细胞-血清素受体-CD8⁺ T细胞"的神经免疫轴；
Nature Communications论文揭示了"维生素B5代谢-初始B细胞-T细胞活化"的代谢免疫轴；
Cancer Letters论文揭示了"AMER1-多巴胺-焦亡/CD8⁺ T细胞"的神经代谢免疫轴。

这三条通路虽然切入点各异，但都指向一个共同的方向：肿瘤免疫治疗不再局限于"解除免疫刹车"这一单一维度，而是正在向"调控神经-代谢-免疫三位一体"的系统生物学范式演进。

这意味着，未来的肿瘤免疫治疗策略，可能不再只是PD-1/PD-L1抗体的"独奏"，而是一场整合神经科学、代谢组学和免疫学的"交响乐"。而中国学者正在这场交响乐中，演奏越来越重要的旋律。

本文信息来源于Cell、Nature Communications、Cancer Letters期刊官网及相关机构新闻。不构成临床用药建议。

责任编辑：肿瘤资讯-tcz
排版编辑：肿瘤资讯-zz