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张清媛教授：TRIANGLE研究长期随访结果公布——BTK抑制剂联合方案有望成为年轻MCL患者新标准

08月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种兼具侵袭性与异质性的B细胞非霍奇金淋巴瘤，传统上以高强度免疫化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）作为年轻适合移植患者的标准治疗。然而，随着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世，MCL的一线治疗格局正经历深刻变革。2024年，欧洲MCL协作组发布的TRIANGLE研究初步结果已证实，在标准免疫化疗基础上加用伊布替尼可显著改善无失败生存期（FFS）。近期，The Lancet发表了该研究经4.5年延长随访后的最终分析，进一步回答了ASCT在BTKi时代是否仍有附加价值这一关键问题。【肿瘤资讯】特别邀请到哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授，围绕TRIANGLE研究的核心结果及临床转化价值进行深度解读。

研究设计与背景

TRIANGLE（NCT02858258）是一项由研究者发起、在欧洲13国及以色列165个中心开展的三臂、随机、开放标签、Ⅲ期优效性试验，纳入870例18-65岁、初治Ann Arbor Ⅱ-Ⅳ期、适合ASCT的MCL患者。患者按1:1:1随机分配至三组：

A组（对照组）：6周期交替R-CHOP/R-DHAP（或R-DHAOx）诱导→ ASCT巩固
A+I组：IR-CHOP（伊布替尼560mg/d，第1-19天联合R-CHOP）/R-DHAP诱导→ ASCT→ 伊布替尼维持2年
I组：IR-CHOP/R-DHAP诱导→ 伊布替尼维持2年（省略ASCT）

研究预设三个成对比较：A+I vs A、A vs I、A+I vs I，主要终点为研究者评估的FFS。次要终点包括总生存期（OS）、PFS、缓解持续时间、缓解率及安全性。

主要研究结果

FFS：伊布替尼带来显著获益，ASCT未显示附加价值

中位随访54.9个月，核心比较结果如下：

A+I组 vs I组：4年FFS率分别为82%和81%，HR 0.86，单侧p=0.21。A+I组未显示优于I组，表明在伊布替尼联合诱导及维持治疗的基础上，追加ASCT未能带来统计学显著的额外获益。
A+I组 vs A组：4年FFS率分别为82%和70%，HR 0.63，单侧p=0.0026。A+I组显著优于A组，证实伊布替尼的加入显著改善了传统免疫化疗+ASCT的疗效。这一获益在p53高表达患者中尤为突出（HR 0.23）。
A组 vs I组：4年FFS率分别为70%和81%，预设分析中A组未显示优于I组（HR 1.45，单侧p=0.99）；事后双侧比较反而显示I组优于A组（HR 0.69，96.67% CI 0.45-0.97，p=0.021）。

图1.A+I组与A组（A）、A组与I组（B）和A+I组与I组（C）的FFS

OS：含伊布替尼两组显著优于对照

4年OS率：A组81%，A+I组88%，I组90%。与A组相比，A+I组（HR 0.59，p=0.0036）和I组（HR 0.57，p=0.0019）均显示出显著OS获益。A+I组与I组之间OS无显著差异。值得注意的是，A组中淋巴瘤进展死亡占11%，而A+I组和I组分别仅3%和5%。

图2. A+I组vs I组（A）、A+I组vs A组（B）和A组vs I组（C）的OS

缓解率：含伊布替尼方案深度更优

A+I组与I组合并分析显示，CR率为44%，显著高于A组的36%（p=0.037）；ORR 98% vs 94%（p=0.0013）。

安全性：ASCT增加血液学毒性和感染风险

维持/随访期间，3-5级血液学毒性在A+I组高达54%（127/234），显著高于I组（28%，74/269）和A组（23%，56/240）；感染发生率分别为34%、26%和15%。ASCT相关死亡在A组和A+I组各约3%。继发非血液学恶性肿瘤在A+I组（6.1%）和I组（6.5%）高于A组（2.5%），可能与更长随访期及竞争性死亡风险差异有关。

亚组分析：高危生物学特征中的假设生成性信号

在预设亚组分析中，A+I组与I组的FFS比较在多数亚组中未显示显著差异。但在母细胞样/多形性（HR 0.58）、Ki-67≥50%（HR 0.59）、p53高表达（HR 0.57）和高危生物学（HR 0.61）亚组中，A+I组呈现出获益趋势。由于这些亚组样本量较小，结果仅为假设生成性，不能作为确证性结论，但提示ASCT在高危MCL中可能仍有潜在价值，有待未来研究验证。

研究小结

TRIANGLE研究经4.5年随访后得出明确结论：在初治、适合移植的≤65岁MCL患者中，伊布替尼联合R-CHOP/R-DHAP诱导后接伊布替尼维持2年（无ASCT）应成为新的标准治疗选择。该方案在FFS和OS上均显著优于传统免疫化疗+ASCT，且避免了ASCT相关的额外毒性和约3%的治疗相关死亡风险。

专家点评

张清媛教授

主任医师、二级教授、博士生导师

主任医师、二级教授、博士生导师
肿瘤学国家重点专科带头人
国家百千万人才工程入选者
国家突出贡献中青年专家
中国抗癌协会淋巴瘤专委会名誉主委
中国抗癌协会整合淋巴瘤委员会执行主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会整合药学委员会副主任

TRIANGLE研究的最终分析为MCL一线治疗提供了迄今最高级别的循证依据，其结论清晰而有力——ASCT在BTKi时代的大部分患者中已成为“可选项”而非“必选项”。

从数据解读的角度，我认为有几个关键点值得强调。首先，I组（无ASCT）的4年FFS率达81%、OS达90%，与A+I组（82% FFS，88% OS）几乎持平。这意味着对于标准风险患者，省略ASCT不会牺牲疗效，反而避免了移植相关的骨髓抑制、感染风险和早期死亡。其次，A组（传统标准）的4年OS率仅81%，显著低于两个含伊布替尼组，提示单纯依赖强化疗+ASCT的策略在BTKi时代已显不足。最后，高危亚组中的获益趋势虽未达到统计学确证，但HR值均在0.6左右，临床意义不容忽视——对于母细胞样变型、p53高表达等预后极差的患者，ASCT或许仍有一席之地，未来可能需要通过分子标志物筛选出这部分“ASCT获益人群”。

在安全性层面，A+I组维持期54%的3-5级血液学毒性值得关注。这一毒性主要源于ASCT后骨髓储备功能下降叠加伊布替尼维持的双重打击。相比之下，I组（无ASCT）的血液学毒性仅28%，感染风险也更低，进一步支持了“减法”策略的优势。

将视野拓展至BTKi类药物的整体发展，TRIANGLE研究以伊布替尼为切入点，但其结论对于新一代BTKi具有重要参考价值。伊布替尼作为第一代BTKi，虽疗效确切，但脱靶效应（EGFR、ITK抑制）导致的房颤、出血、高血压等不良反应不容忽视。在TRIANGLE研究中，伊布替尼维持2年的设计虽实现了高疗效，但长期心血管毒性数据尚未充分披露。相比之下，第二代高选择性BTKi泽布替尼在多项研究中展现了更优的安全性特征。ASPEN研究显示，泽布替尼在华氏巨球蛋白血症（WM）中房颤发生率显著低于伊布替尼；ALPINE研究证实，泽布替尼在复发/难治CLL中的PFS优于伊布替尼，且心血管安全性更优。

在MCL领域，泽布替尼的探索同样令人瞩目。国内研究团队发表的CHESS研究（Nature Communications 2026）采用泽布替尼联合利妥昔单抗诱导，继以短程R-DHAOx巩固和泽布替尼维持，在初治MCL中实现了88%的CR率和85%的2年PFS率，且诱导期无一例需要减量泽布替尼。更为关键的是，BOVEN研究（Blood 2025）探索了泽布替尼联合奥妥珠单抗和维奈托克（BOV三药方案）治疗TP53突变的初治MCL，2年PFS率达72%、OS率达76%，为这一传统预后极差的人群提供了全新选择。TP53异常正是TRIANGLE研究中ASCT可能仍有价值的亚组，BOVEN研究提示，通过BTKi+BCL2i+CD20抗体的三重靶向联合，或许可以克服高危生物学特征的不良预后，从而进一步弱化ASCT的必要性。此外，在老年不适合强化疗的MCL患者中，奥妥珠单抗联合泽布替尼（GZ方案）的Ⅱ期研究（EHA 2024，PF946）显示了80%的CR率和91.1%的ORR，支持无化疗策略在该人群中的可行性。

总体而言，TRIANGLE研究不仅确立了BTKi联合化疗后维持（无ASCT）的新标准，更开启了“以靶向为核心、以个体化为导向”的MCL治疗新时代。随着新一代BTKi、BCL2i及免疫治疗手段的不断丰富，MCL患者的长期预后有望进一步改善，治愈目标正从理想走向现实。

参考文献

[1] Dreyling M, Doorduijn J, Giné E, et al. Addition of autologous stem-cell transplantation to an ibrutinib-containing first-line treatment in patients aged 18-65 years with mantle cell lymphoma (TRIANGLE): 4.5-year follow-up of a three-arm, randomised, open-label, phase 3 superiority trial of the European MCL Network. Lancet. 2026;407:1953-1967.
[2] Zhang Y, Nie M, Cao Y, et al. Zanubrutinib-rituximab followed by shortened chemoimmunotherapy as frontline treatment for mantle cell lymphoma (CHESS): a phase II trial. Nat Commun. 2026;17:4535.
[3] Kumar A, Soumerai J, Abramson JS, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood. 2025;145:497-507.
[4] EHA Library. PF946: The Efficacy and Safety of Obinutuzumab with Zanubrutinib as First-line Treatment in Older Patients with Mantle Cell Lymphoma. EHA 2024 Congress. Abstract 6096.
[5] Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2023;388:319-332.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-zyn

08月13日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

长期随访结果支持新的升级

08月11日

刘阳

费县人民医院 | 其他

感谢分享，获益良多。

08月11日

史渊

平遥兴康医院 | 肿瘤科

感谢分享受益匪浅