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前腺纪实 | 达罗他胺驱动mHSPC治疗模式的精准强化与全流程管理

08月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）作为前列腺癌进展过程中的关键阶段，其治疗策略的制定会影响患者的整体生存预后及向去势抵抗阶段进展的速度。回顾前列腺癌的治疗史，从1941年雄激素剥夺治疗（ADT）的问世，到2015年CHAARTED研究开启“ADT+化疗”的二联强化时代，再到近年来新型雄激素受体通路抑制剂（ARPI）的应用，mHSPC的治疗格局发生了巨大变化。在此背景下，新型ARPI达罗他胺凭借其独特的分子结构及在ARASENS、ARANOTE等关键研究中展现出的卓越疗效，为mHSPC患者提供了从二联强化到三联优选的灵活方案。肿瘤资讯特别邀请崔殿生教授、杨俊教授、陈斌教授、郭永连教授深入探讨这一领域的最新学术进展与临床实践，为广大临床医生提供参考。

机制协同与理念重塑——ARPI联合多西他赛开启mHSPC治疗新格局

mHSPC的治疗已不再是单一路径的延伸，而是进入了多机制协同、全方位攻击的新时代。传统的ADT治疗虽能迅速降低雄激素水平，但由于肿瘤内部存在异质性，单一疗法往往难以清除所有癌细胞，尤其是那些对雄激素依赖性较低或具有干细胞特征的耐药细胞。研究发现，在新诊断的前列腺癌肿瘤细胞组织中，AR敏感细胞与AR抵抗细胞往往共存。内分泌治疗虽能有效抑制AR敏感细胞，但可能诱导AR抵抗细胞的克隆扩张，进而导致疾病向去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）进展^1-6。

多西他赛作为经典的化疗药物，其作用机制在于干扰微管聚合平衡，诱导细胞凋亡，且对AR表达阴性或低表达的细胞具有良好的杀伤作用。当ARPI与多西他赛联合使用时，两者可产生显著的协同增效⁷。ARPI能够深度阻断AR通路，抑制雄激素驱动的细胞增殖；而多西他赛则通过细胞毒作用进一步清除潜在的耐药克隆。这种“双管齐下”的策略能更大程度地降低肿瘤负荷，推迟耐药性的出现。

临床数据验证了这一逻辑的科学性。CHAARTED研究的10年随访分析显示⁸，接受ADT联合多西他赛治疗的患者，中位总生存期（OS）可达显著水平，尤其是PSA在6个月内达到深度缓解（<0.2 ng/mL）的患者获益更为明显。然而，从mHSPC到mCRPC的转化过程中，AR基因突变频率显著增加，肿瘤异质性进一步加剧，临床复杂度和难治性也随之攀升。因此，在mHSPC这一关键的窗口期开启三联强化治疗，利用药物间的协同效应重塑治疗格局，已成为重要趋势。

卓越疗效与深度缓解——ARASENS研究夯实三联方案的全人群获益

ARASENS作为一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，是在“ADT+多西他赛”的标准方案基础上，进一步联合达罗他胺，验证三联强化治疗的疗效^9,10。不同于其他研究的亚组分析，ARASENS是真正的提前预设的三联RCT研究，其入组人群包括了各种瘤荷负荷及疾病特征的mHSPC患者。

ARASENS研究显示，在全球人群中。达罗他胺三联方案显著降低32%的死亡风险；在中国亚组中，这一获益更进一步，死亡风险降低达36%。除了OS的显著延长，达罗他胺三联方案在次要研究终点方面同样表现优异，显著延迟了患者进展至CRPC的时间、疼痛进展时间以及开始后续抗肿瘤治疗的时间。值得关注的是，在达到深度PSA缓解（PSA < 0.2 ng/mL）的比例上，达罗他胺三联方案表现出较高的有效率，在类似基线水平下，其PSA缓解率高达90.2%，展现了其较强的肿瘤抑制能力。

ARASENS亚组分析证实，达罗他胺三联方案可显著延长高瘤负荷患者的OS，降低死亡风险达66%。多项Meta分析一致指出，在针对全人群及特定高瘤负荷人群的治疗获益排名中，达罗他胺三联强化治疗方案均位居前列。此外，低瘤负荷患者亦能从该方案中获益。临床证据显示，低瘤负荷患者接受三联方案后，4年PSA无进展率高达91.7%，其生存获益甚至接近正常人群^11,12。

路径不凡与结构非凡——达罗他胺的药理优势赋能全程管理

除了卓越的临床数据，达罗他胺独特的化学结构和药代动力学特性，为其在临床应用中的安全性与便利性奠定了坚实基础。达罗他胺具有独特的“柔性连接子”结构。这种柔韧的结构使其能更紧密、更广泛地结合AR受体，尤其是对某些突变型AR仍保持高亲和力，从而实现更为彻底的通路阻断。

由于达罗他胺极性强，其血脑屏障（BBB）穿透性低，脑脊液中的药物浓度仅为血药浓度的1/26~1/46，且少量进入脑脊液的药物也能被P糖蛋白排出¹³。这一特性使得达罗他胺在临床应用中表现出较低的中枢神经系统（CNS）相关不良事件发生率，如疲乏、跌倒、癫痫及认知障碍等。在ARASENS研究中，尽管达罗他胺组的治疗时间远长于对照组（41.0个月 vs. 16.7个月）⁹，但两组的治疗期间不良事件（TEAE）发生率相似，充分证明了其长期用药的耐受性。

对于不耐受化疗或追求更简便治疗路径的患者，达罗他胺的二联方案（ADT+达罗他胺）同样提供了强效保障。ARANOTE与ARASEC研究证实，达罗他胺二联方案能显著降低mHSPC患者的影像学进展或死亡风险，且因不良事件导致的停药率显著低于其他ARPI。在药物相互作用（DDI）方面，达罗他胺对细胞色素P450（CYP）酶的诱导作用较弱，这对常合并高血压、心脏病等慢病，需同时服用多种药物的老年患者尤为友好。

基于ARANOTE研究结果，达罗他胺联用ADT治疗mHSPC的适应症已在中国获批。这不仅为临床医生提供了更为灵活的选择，也构建了达罗他胺在mHSPC阶段从“二联强效起步”到“三联卓越强化”的双路径管理模式。根据患者的治疗目标、瘤荷高低及耐受情况，医生可以灵活调整策略：对于追求获益的患者，可首选三联起始；对于初期选择二联但PSA控制不佳的患者，亦具备灵活升级的逻辑空间。

总结

mHSPC的治疗已迈入精准强化与个体化选择并行的新阶段。达罗他胺凭借其独特的分子结构设计、在三联治疗中展现的生存获益，以及在二联方案中体现的安全性与疗效平衡，真正实现了对mHSPC全人群的覆盖。机制上的协同增效、数据上的深度缓解、以及药理学上的低相互作用与低CNS渗透，使其成为当前前列腺癌全程管理中的基石药物。随着临床实践的不断深入，以达罗他胺为核心的强化治疗方案必将为更多前列腺癌患者赢得更高质量的长久生存。

参考文献

1. Zong Y, et al. Nat Rev Urol. 2013;10(2):90-8.
2. Cheng Q, et al. Eur Urol. 2022;81(5):446-455.
3. Ramesh S, et al. Front Oncol. 2023:1059441.
4. Adamowicz J, et al. Scand J Urol. 2017;51(2):95-106.
5. Gopi P, et al. Cureus. 2025;17(10):e94427.
6. Congregado Ruiz B, et al. Biomedicines. 2023;11(4):1105.
7. Yang C, et al. Mol Med Rep. 2019;19(5):3864-3870.
8. Abhishek Tripathi, et al. 2025 ASCO GU, Abs 167.
9. Smith M, et al. N Engl J Med. 2022; ePub.
10. Marc-Oliver Grimm, et al. 2024 ASCO Abs 5083.
11. Hussain Maha, et al. J Clin Oncol. 2023 Jul 10;41(20):3595-3607. 36795843.
12. Fred Saad, et al. 2023 ESMO Abs 1784P.
13. Montesinos RN. Liposomal Drug Delivery to the Central Nervous System. London: IntechOpen, 2017.

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