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JAMA Oncology｜术后ctDNA能否指导结直肠癌肝转移辅助化疗？GALAXY研究提示MRD具有潜在治疗分层价值

08月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期JAMA Oncology发表CIRCULATE-Japan GALAXY研究的最新分析。研究纳入298例接受肝切除术的结直肠癌肝转移患者，评估术后ctDNA定义的MRD状态与预后及辅助化疗获益的关系。结果显示，直接手术患者中，MRD阳性提示显著不良预后；在该亚组内，辅助化疗与更好的DFS和OS相关，48个月OS率为65.3% vs 32.9%（校正HR=0.27）。但该研究为非随机观察性分析，尚不足以证实MRD可预测辅助化疗获益或直接指导治疗。

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研究背景

肝脏是结直肠癌最常见的远处转移部位之一。即使完成根治为目的的肝切除术，仍有多达约三分之二的患者复发。既往随机研究提示，术后或围手术期化疗可改善部分复发相关终点，但稳定的OS获益始终未得到证实。仅依靠肝转移数量、最大径、原发肿瘤淋巴结状态及RAS变异等临床病理因素，也难以准确识别真正需要术后系统治疗的患者。ctDNA检测为术后风险评估提供了新的生物学依据。GALAXY研究既往分析已显示，术后MRD阳性与结直肠癌复发及死亡风险升高密切相关；本次研究进一步关注MRD能否识别更可能从ACT中获益的CRLM患者，并补充了长期OS结果及新辅助化疗人群数据。

研究方法

本研究是基于CIRCULATE-Japan GALAXY前瞻性全国登记研究数据开展的回顾性亚组分析。研究纳入2020年5月至2024年7月接受根治意图肝切除、无肝外转移，且术后2～10周具有可评价ctDNA结果的CRLM患者；参加ALTAIR、VEGA或FANTASTIC等平台干预性试验者被排除。研究根据术前是否接受新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）分为直接手术队列和NAC队列。随后在两个队列内按照术后MRD状态进一步分层，并比较接受ACT与单纯观察患者的生存结局。需要注意，NAC是手术前治疗，ACT是手术后治疗，二者并非相互排斥。主要结局为无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。为减少不朽时间偏倚，ACT与观察的比较采用术后70天界标分析。

研究结果

研究最终纳入298例患者，中位年龄67岁，男性192例（64.4%），中位随访43.2个月。其中，直接手术队列191例，NAC队列107例；两队列接受ACT的比例分别为25.6%和33.6%。

术后MRD状态提示显著预后差异

直接手术队列中，62/191例（32.4%）患者术后MRD阳性。与MRD阴性患者相比，MRD阳性与更差的DFS相关（HR=4.14，95% CI：2.69～6.36，P<0.001），48个月DFS率分别为15.6%和59.6%；同时与更差的OS相关（HR=9.13，95% CI：4.44～18.78，P<0.001），48个月OS率分别为41.4%和91.1%。

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图1 直接手术队列中，术后MRD状态与DFS及OS的关系

NAC队列中，51/107例（47.7%）患者术后MRD阳性。与MRD阴性患者相比，MRD阳性同样与更差的DFS（HR=4.82，95% CI：2.92～7.97，P<0.001）和OS（HR=9.43，95% CI：2.78～31.96，P<0.001）相关；两组48个月OS率分别为52.9%和92.9%。上述结果表明，无论术前是否接受化疗，术后MRD状态均具有显著的预后分层价值。

直接手术队列：MRD阳性亚组观察到ACT相关生存改善

在直接手术且MRD阳性的患者中，与观察相比，ACT与更好的DFS相关（校正HR=0.07，95% CI：0.02～0.24，P<0.001），并与更好的OS相关（校正HR=0.27，95% CI：0.08～0.88，P=0.03）。接受ACT者与观察者的48个月OS率分别为65.3%和32.9%。在MRD阴性患者中，ACT与DFS改善无显著关联（校正HR=0.69，95% CI：0.32～1.50，P=0.36），与OS改善亦无显著关联（校正HR=0.54，95% CI：0.10～2.88，P=0.47）；ACT组与观察组的48个月OS率分别为93.2%和90.3%。这一结果仅表明未观察到明确获益，不能据此认定ACT无效，也不能据此认为MRD阴性患者可免于接受ACT。

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图2 直接手术队列中按术后MRD状态分层的ACT组与观察组生存结局比较

NAC队列：不同MRD亚组均未见明确ACT获益信号

在NAC队列中，无论术后MRD阳性还是阴性，ACT均未与DFS或OS的显著改善相关。MRD阳性患者的DFS和OS HR分别为0.69（95% CI：0.32～1.49，P=0.35）和0.81（95% CI：0.27～2.41，P=0.70）；MRD阴性患者分别为0.63（95% CI：0.29～1.37，P=0.24）和0.73（95% CI：0.07～8.20，P=0.80）。因此，直接手术队列中观察到的治疗分层信号不能简单外推至既往接受NAC的患者。

研究讨论和临床启示

本研究提示，术后辅助化疗的作用可能因MRD状态而异。直接手术患者中，ACT相关生存改善主要见于MRD阳性者，这或可部分解释既往CRLM术后化疗研究未能稳定显示OS获益的原因。NAC队列未出现相同结果，提示术前治疗可能影响肿瘤生物学特征及后续治疗敏感性。但这一治疗分层信号仍属探索性。受非随机设计、选择偏倚、残余混杂及缺乏正式交互作用检验等限制，MRD目前可用于术后风险分层，尚不能单独决定是否实施ACT。未来仍需结合动态ctDNA监测，通过前瞻性随机研究进一步明确MRD对辅助化疗获益的预测价值及其在术后治疗决策中的临床意义。

参考文献

1. Kataoka K, Ito K, Nakamura Y, et al; CIRCULATE-Japan Group. Circulating Tumor DNA Status and Adjuvant Chemotherapy in Resected Colorectal Liver Metastases. JAMA Oncol. Published online July 3, 2026. doi:10.1001/jamaoncol.2026.2191.
2. Kataoka K, Mori K, Nakamura Y, et al. Survival benefit of adjuvant chemotherapy based on molecular residual disease detection in resected colorectal liver metastases: subgroup analysis from CIRCULATE-Japan GALAXY. Ann Oncol. 2024;35(11):1015-1025. doi:10.1016/j.annonc.2024.08.2240.
3. Nakamura Y, Watanabe J, Akazawa N, et al. ctDNA-based molecular residual disease and survival in resectable colorectal cancer. Nat Med. 2024;30(11):3272-3283. doi:10.1038/s41591-024-03254-6.
4. Taniguchi H, Nakamura Y, Kotani D, et al. CIRCULATE-Japan: circulating tumor DNA-guided adaptive platform trials to refine adjuvant therapy for colorectal cancer. Cancer Sci. 2021;112(7):2915-2920. doi:10.1111/cas.14926.

责任编辑：肿瘤资讯-ALFY
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