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I-SPY2研究：双免疫联合新辅助化疗提高高危早期ERBB2阴性乳腺癌pCR率

08月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌免疫治疗的发展改变了部分高危早期乳腺癌患者的治疗模式。既往研究显示，在新辅助化疗基础上加入PD-1抑制剂可提高三阴性乳腺癌（TNBC）的病理完全缓解（pCR）率，并逐渐成为高危早期TNBC的重要治疗策略。然而，部分患者仍存在治疗反应不足或继发耐药问题，探索新的免疫联合治疗方案成为研究重点。JAMA Oncology发表的一项I-SPY2随机临床试验评估了新辅助化疗中加入抗PD-1抗体cemiplimab联合抗LAG-3抗体fianlimab治疗高危早期ERBB2阴性乳腺癌的疗效与安全性。研究结果显示，该联合方案提高了不同分子亚型患者的pCR率，尤其在ImPrint免疫特征阳性患者中表现出较高治疗敏感性。

I-SPY2平台探索双免疫检查点阻断联合新辅助化疗方案

I-SPY2是一项正在开展的多中心、开放标签、Ⅱ期适应性随机临床平台试验，纳入早期高风险ERBB2阴性乳腺癌患者。该研究自2010年持续招募受试者，所有入组患者根据激素受体（HR）、ERBB2状态以及MammaPrint分子风险结果进行分层，分为高风险（MP1）和极高风险（MP2）。研究期间，患者随机接受实验组（PCF组）方案或对照组方案。PCF组共纳入了78例患者，最终可评价疗效的PCF组患者为76例，其中40例为HR阳性/ERBB2阴性乳腺癌，36例为三阴性乳腺癌；另有350例患者作为对照组。实验组患者中位年龄为47岁，对照组中位年龄为48岁。
两组均接受紫杉醇80 mg/m²每周给药，持续12周，序贯4周期多柔比星联合环磷酰胺方案，每2~3周给药1次，新辅助治疗完成后进行手术。PCF组在紫杉醇治疗期间同步给予cemiplimab 350mg和fianlimab 1600mg，分别于第1、4、7和10周给药，共4次。主要研究终点为病理完全缓解（pCR）；次要终点为残余肿瘤负荷（RCB）；探索性终点包括无事件生存（EFS）、无远处复发生存（DRFS）；安全性终点包括全部治疗相关不良事件、免疫相关不良事件（irAE）

PCF方案在不同ERBB2阴性乳腺癌亚型中均显著展现出pCR获益

研究结果显示，与对照组相比，PCF方案在所有研究亚组中均显著提高了pCR率。
在全部ERBB2阴性乳腺癌患者中，PCF组pCR率为44%（95% CI，34%~53%），高于对照组的21%（95% CI，17%~25%）；在TNBC患者中，PCF组pCR率为53%（95% CI，39%~67%），高于对照组的29%（95% CI，22%~36%）；在HR阳性/ERBB2阴性患者中，PCF组pCR率为36%（95% CI，23%~49%），高于对照组的14%（95% CI，9%~19%）。
除pCR外，PCF方案还改善了RCB。在全部ERBB2阴性患者中，RCB 0或1比例由对照组34%提高至57%；TNBC患者中由43%提高至59%；HR阳性/ERBB2阴性患者中由27%提高至55%。研究者指出，RCB低评分比例升高提示，PCF方案获益不仅局限于达到 pCR的患者，同时可降低未实现完全缓解人群的肿瘤残留负荷。

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图1.pCR率后验概率分布图

ImPrint免疫特征精准筛选双免疫治疗获益人群

研究进一步探索了ImPrint免疫特征与治疗反应之间的关系。在PCF组76例患者中，29例（38%）患者表现为ImPrint免疫特征阳性。其中，TNBC患者18例（50%），HR阳性/ERBB2阴性患者11例（28%）。在ImPrint免疫特征阳性患者中，PCF方案显示出更高的pCR率：TNBC患者中，免疫特征阳性与免疫特征阴性患者的pCR率分别为83%和28%；HR阳性/ERBB2阴性患者中，两组pCR率分别为91%和28%。

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图2.依据ImPrint免疫特征分层的pCR率

研究同时对生存结局进行了探索性分析。PCF组和对照组中位随访时间分别为3.4年和5.3年（差异源于研究采用同期对照人群），PCF组共发生13例复发事件（远处复发12例），对照组81例复发事件（远处复发73例）。两组事件EFS和DRFS结果相似。

PCF方案疗效提升伴随免疫相关毒性增加

所有接受至少一次研究治疗的患者均纳入安全性分析。
非免疫相关不良事件中，两组整体发生率相近，但PCF组3级或4级发热性中性粒细胞减少症以及1级或2级贫血、中性粒细胞减少发生率略高。
irAE中，PCF组最常见的是甲状腺功能减退，共17例（22%）。16例（21%）患者发生肾上腺功能不全，其中8例（11%）为3级或4级事件；3例患者（4%）发生糖尿病。肾上腺功能不全和糖尿病多数发生于免疫治疗结束后。

研究结果支持PCF方案进一步探索，但长期获益与安全性平衡仍需验证

I-SPY2研究显示，cemiplimab联合fianlimab加入新辅助化疗能够提高高危早期ERBB2阴性乳腺癌患者的pCR率，并在TNBC和HR阳性/ERBB2阴性亚型中均观察到治疗获益。其中，ImPrint免疫特征阳性患者表现出更高的治疗敏感性。但与此同时，该方案伴随较高比例的免疫相关不良事件，尤其是肾上腺功能不全和治疗结束后的迟发性内分泌毒性。未来研究仍需进一步验证疗效，并探索如何在获益与安全性之间实现平衡。
本研究存在一定局限：首先，PCF组样本量较小，可能降低部分亚组及生物标志物分析的统计效能。其次，对照组未包含帕博利珠单抗或卡铂方案，因此无法准确评价fianlimab增加的额外获益。此外，严格的入组标准可能限制研究结果向更广泛患者群体推广。由于DRFS、EFS属于探索性分析，且受到样本量及方法学限制，相关结论解读需谨慎。

参考文献

Isaacs C, Nanda R, Yau C, et al. Cemiplimab and Fianlimab With Neoadjuvant Chemotherapy in Early-Stage High-Risk ERBB2-Negative Breast Cancer: The I-SPY2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2026 Jul 30:e262576. doi: 10.1001/jamaoncol.2026.2576.

责任编辑：肿瘤资讯-ZRQ
排版编辑：肿瘤资讯-ZRQ

08月07日

陈燕红

玉林市红十字会医院 | 肿瘤内科

免疫联合化疗受益匪浅

08月07日

白文秀

平遥兴康医院 | 肿瘤科

感谢分享受益匪浅

08月07日

白文秀

平遥兴康医院 | 肿瘤科

感谢分享受益匪浅