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十邑论坛第358期丨CIRCULATE研究：基于ctDNA指导II期结肠癌辅助治疗决策

08月05日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会研究。本期由三明市第二医院的杨兰芳教授进行分享，内容源自德国的Gunnar Folprecht教授在2026年ASCO年会上关于CIRCULATE研究的专题报告。该报告系统介绍了ctDNA在II期结肠癌辅助治疗决策中的应用价值，揭示了ctDNA指导治疗升级的潜在获益与诸多现实挑战。

杨兰芳解读

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杨兰芳

主治医师、医学硕士

三明市第二医院肿瘤科主治医师

II期结肠癌辅助治疗的决策困境

II期结肠癌的辅助治疗是临床实践中经常面临的决策难题。氟尿嘧啶类药物是结直肠癌辅助治疗的基石，在III期结直肠癌中可带来约12%的3年生存获益，而在II期结肠癌中这一获益仅约为3%。而奥沙利铂在III期中的获益本就有限，在II期中更未能显示出可评估的疗效。此外，延长化疗时长（6个月对比3个月）也未带来额外获益。因此，II期结肠癌辅助治疗的决策仍然困难重重。目前临床主要依靠高危因素如T4分期、急诊手术、淋巴结检出少等，但这些因素的预测价值有限。同时，微卫星高度不稳定（MSI-H）肿瘤似乎无法从氟尿嘧啶类辅助化疗中获益，这进一步增加了决策的复杂性。

ctDNA作为预后和预测生物标志物的研究基础

术后ctDNA已被确立为结直肠癌的预后生物标志物。早在10年前Jeanne Tie教授首次报告，ctDNA阳性对比阴性的复发/死亡风险比高达18。此后，GALAXY等大规模研究进一步验证了这一结论，风险比约为12。观察性数据（如GALAXY或BESPOKE研究）提示，ctDNA阳性患者可从辅助治疗中获益。DYNAMIC研究显示，依据ctDNA结果决定是否化疗，其疗效不劣于依据传统临床风险因素决策，同时成功将实际接受化疗的患者比例从28%降至15%。然而，目前尚无关于II期结肠癌治疗升级的前瞻性随机数据。CIRCULATE试验正是为了回答这一问题而设计。

CIRCULATE试验设计

CIRCULATE研究入组了微卫星稳定的II期结肠癌患者，允许T4肿瘤或急诊手术患者入组，前提是这些患者尚未被医生判定为明确的化疗适应症。

ctDNA检测最多覆盖71个基因。ctDNA阳性患者按2:1随机分配至辅助化疗组或观察组；ctDNA阴性患者按1:4分配至试验内或试验外观察组。观察组患者对其ctDNA结果保持盲态。主要终点为ctDNA阳性患者的无病生存期（DFS），对比化疗组与观察组，并在单侧α=0.021的检验水准下进行评估。计划随机入组231例ctDNA阳性患者，预设风险比为0.62。入组于2020年6月开始，于2024年7月因资金未获延续而提前终止，末次随访为2026年1月。

入组患者特征与ctDNA阳性率

在2126例筛选患者中，1722例纳入分析，1396例随机分配。在随机化患者中，ctDNA阳性率仅为2.9%，远低于研究者最初的预期。在这41例ctDNA阳性患者中，26例随机至化疗组，15例随机至观察组。化疗组中21例实际启动了治疗，2例在揭盲触发的影像学检查中发现了远处转移，3例撤回知情同意。

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患者特征在两组间总体平衡，总体而言这是一个低风险人群，T4肿瘤或急诊手术患者占比不足10%。尽管进行了分层随机化，但观察组T4肿瘤略多，使其基线风险略高。在接受治疗的患者中，2/3接受卡培他滨单药治疗，1/3接受奥沙利铂联合方案，中位治疗周期为6个周期。安全性方面，约半数患者出现3级及以上毒性，未观察到新的毒性信号，但有1例治疗相关死亡。

血浆样本于术后中位3周采集，采集时间对阳性率无显著影响。每例患者中位追踪2个基因变异。在ctDNA阳性患者中，中位检出1个变异，变异等位基因频率略低于0.1%。非随机化患者中ctDNA阳性率更高，提示部分早期进展患者在随机化前已被排除。在3年landmark时间点，该检测的敏感性为31%，特异性为98%，这是一项为强化治疗试验设计的高特异性检测。

ctDNA的预后价值与辅助化疗的治疗效应

单独观察ctDNA的预后价值（仅分析观察组患者，排除接受化疗者），ctDNA阴性组3年DFS率为87%，ctDNA阳性组为37%，DFS风险比为6.3，总生存期（OS）风险比为7.1。

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那么，化疗能否为ctDNA阳性患者带来获益？

符合方案分析显示，未接受化疗的ctDNA阳性患者中，62%出现复发；接受化疗的ctDNA阳性患者中，仅19%出现复发（ctDNA阴性组为12%）。化疗组与未化疗组患者的复发时间风险比为0.23，P值为0.009。在DFS方面，化疗组3年DFS率为77%，观察组未化疗患者为38%（ctDNA阴性组为87%），风险比为0.31，P值为0.021，提示辅助治疗带来有意义且统计学显著的获益。

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意向治疗分析显示，未接受化疗和接受化疗组的3年复发率分别为62%和35%，风险比为0.48，P值为0.075，从数值上看降幅较大。但预设的主要终点分析——意向治疗人群的DFS结果显示，化疗组3年DFS为61%，观察组为38%，风险比为0.55，P值为0.12，正式结果为阴性，未达到统计学显著性。但值得注意的是，观察到的风险比0.55，与试验设计时预设的临床相关效应0.62方向一致，数值上甚至更优。

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一项探索性分析将所有随机化但未接受治疗的ctDNA阳性患者汇总并与接受治疗者比较，两组的3年DFS率分别为38%和77%，治疗效应的风险比为0.24，预后效应的风险比为8.1。

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研究的局限性

本研究存在三类主要局限性。

第一，ctDNA阳性率远低于预期（仅2.9%）。原因包括：该检测方法设计于10年前，优先保证特异性而非敏感性；检测覆盖基因数受经费限制而缩减；仅采集术后单时间点样本，而非多个时间点样本；入组人群本身就是低风险人群；部分早期进展者在随机化前即被排除。

第二，化疗组有5例（19%）未实际接受治疗，其中2例因揭盲后影像学发现转移而退出。这反映了ctDNA检测的真实临床情境——阳性结果触发更严密的影像学评估，从而发现常规随访可能遗漏的早期转移。这并非研究设计的缺陷，而是ctDNA检测临床价值的另一种体现。

第三，试验提前终止，导致入组人数远未达到计划目标（41例 vs 231例），置信区间较宽。需要明确的是，这限制了检验效能，而非观察到的效应大小。

结论与启示

结合现有文献，这些数据支持在错配修复功能正常的II期结肠癌中采用ctDNA指导的治疗升级策略。正如报告者所言：“如果这是一种新药，风险比低于0.5，仅在3%的患者亚群中应用，且药物成本为0，我们同样可以将其视为成功。”

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-YXD