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引 言
长期以来，强化化疗始终是急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）治疗的基石，然而，治疗相关毒性限制了其在部分患者中的应用。近年来，随着免疫治疗不断向治疗前线推进，急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的整体治疗格局正发生深刻变革。降低化疗强度、重塑移植定位、探索去化疗方案已成为领域核心探索方向。
在此背景下，本次以“免疫治疗时代化疗强度演变”为主题的中外专家1v1学术对话中，特邀 法国圣路易斯医院Nicolas Boissel教授与 苏州大学附属第一医院陈苏宁教授，围绕B-ALL治疗理念变迁、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）角色再定义、贝林妥欧单抗的全程临床价值以及未来研究前沿等核心议题展开深度交流，为临床诊疗与学术探索提供参考。
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B-ALL的治疗理念正在经历深刻变革。Nicolas Boissel教授表示，在免疫治疗时代之前，强化疗方案虽能改善年轻患者的预后，但对于老年患者，治疗毒性显著上升，患者通常无法耐受含门冬酰胺酶的完整化疗方案；与此同时，移植相关毒性也是临床长期以来希望规避的问题。
免疫治疗的出现为突破临床治疗瓶颈提供了关键契机。Nicolas Boissel教授指出，免疫治疗前移至一线不仅有效提升了应答率，更能诱导更深的微小残留病（MRD）应答，为未来逐步降低移植比例、下调化疗强度奠定了基础。其中，Ph阳性B-ALL是降阶治疗成效最为显著的领域——此类患者的治疗 不再单纯依赖化疗，而是以 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为核心。多项关键研究证实，糖皮质激素联合TKI、或 贝林妥欧单抗联合TKI的方案，可诱导深度分子学缓解，使此类既往化疗时代预后极差的患者生存预后显著改善，4至5年总生存（OS）率 超过80%，绝大多数患者不再需要强化疗，一线治疗阶段也无需接受allo-HSCT。
陈苏宁教授同样认同免疫治疗对B-ALL治疗格局的颠覆性影响，并补充了不同疾病亚型的差异。对于急性T淋巴细胞白血病（T-ALL），目前allo-HSCT仍是成人患者的重要选择，患者难以通过单纯化疗获得满意疗效，且年龄较大的患者往往难以耐受长程化疗，移植对于早期T前体细胞（ETP）ALL等亚型尤为关键。但B-ALL领域，免疫治疗显著改善了患者生存预后，Ph阳性患者接受 三代TKI联合免疫治疗后， 80%~90%可获得高质量缓解与长期生存， 治疗模式已发生根本性转变。
随着免疫治疗进入更早线治疗，越来越多的患者在CR1期即获得深度且持续的MRD阴性，需对传统的移植决策标准进行重新评估。Nicolas Boissel教授表示，在化疗时代或前免疫治疗时代，MRD是预测患者能否从移植中获益的最重要因素之一。法国、瑞士、比利时联合开展的GRAALL系列研究证实，仅以MRD为移植决策依据，可精准筛选出真正能从移植中获益的患者亚群。但他同时强调，B-ALL并非单一疾病，而是由25种以上分子亚型构成的异质性疾病，部分亚型中MRD与生物学特征存在偏离，因此，风险分层下一步需要解决的问题是 如何更充分地纳入现代生物学信息。
如今，患者接受贝林妥欧单抗免疫治疗后可以获得深度MRD缓解，也因此引出了一个关键问题——哪些患者应在一线治疗阶段接受移植？Nicolas Boissel教授表示，目前存在两种均具合理性的临床思路，一种观点认为，贝林妥欧单抗治疗后获得良好MRD缓解的患者，移植前MRD状态更佳，移植后复发风险更低，仍可从移植中获益；另一种观点则认为，深度MRD阴性提示疾病已得到有效控制，患者可能不再需要移植。为解答该问题，欧洲目前正在开展前瞻性随机对照研究，纳入基线高危、或诱导治疗结束时MRD阳性但对贝林妥欧单抗应答良好的患者，随机分配至移植组与非移植组，非移植组接受额外最多4个周期的贝林妥欧单抗治疗，以期为临床决策提供高级别循证依据。
对此，陈苏宁教授表示，免疫治疗时代，CR1期经多参数流式、IGH/NGS检测确认获得 深度MRD缓解的Ph阳性B-ALL患者，可 推迟或暂不考虑移植；至于Ph阴性B-ALL患者，陈苏宁教授认为，ABL1-class Ph-like亚型的患者可参考Ph阳性患者的治疗模式，对于携带KMT2A（MLL重排）、MEF2D-BCL9等高危因素的患者，移植仍是非常重要的选择。而对于其余2/3的Ph阴性患者， 经贝林妥欧单抗联合多药化疗后已能获得十分优异的疗效，该结论得到了ECOG-1910、来自MD安德森中心的研究、B-QUEST等多项研究认证。
陈苏宁教授总结道，免疫治疗时代B-ALL中allo-HSCT的应用场景正在收窄、治疗时机有所后移，但哪些患者可在CR1期豁免移植、哪些患者需在MRD阳性时接受移植、哪些高危亚型即使MRD阴性仍需移植，目前仍缺乏足够循证证据明确界定，仍需进一步探索。
今年正值贝林妥欧单抗在中国上市五周年，五年间，其临床应用已从复发难治人群逐步拓展至初治B-ALL患者，在疾病全程管理中的价值持续深化。Nicolas Boissel教授表示， 无论患者生物学亚型如何、诱导后MRD状态如何，贝林妥欧单抗均在一线治疗中占据重要地位。目前学界亦在等待Ⅲ期研究结果，以验证诱导阶段更早引入贝林妥欧单抗的价值，尤其在耐受性较差、难以耐受高强度化疗的老年患者中。
谈及精准分层用药，Nicolas Boissel教授指出，未来的治疗决策需 整合MRD、复杂生物学特征乃至肿瘤微环境信息，从而更精准地进行治疗分层。其中，肿瘤负荷是影响贝林妥欧单抗疗效的关键因素，髓外病变患者对贝林妥欧单抗应答相对有限；若诱导治疗结束时MRD水平仍高达1%左右，贝林妥欧单抗的疗效会弱于已获得更深MRD缓解的患者。因此，贝林妥欧单抗治疗前与治疗后的MRD水平，是指导患者分层的两大核心生物标志物。他同时提到，由于B-ALL亚型众多且多数罕见，真实世界证据、整合高水平生物学检测与更精准的MRD检测的前瞻性随机研究将至关重要，而中国凭借庞大的患者体量与药物可及性，在该领域具备一定的优势。
陈苏宁教授结合中国临床实践分享了五年来的用药体会。陈苏宁教授认为，贝林妥欧单抗是B-ALL全程治疗中的关键治疗手段，其临床价值不应局限于最初获批的复发难治适应症，也不仅限于BLAST研究证实的CR后MRD阳性人群、以及ECOG-E1910研究确立的一线巩固治疗场景，而是应 覆盖从一线诱导到巩固治疗的全病程，最终实现高质量缓解、持续MRD阴性、长期生存乃至免移植生存的治疗目标。
陈苏宁教授指出，从目前国内经验来看，贝林妥欧单抗在诱导阶段已产生显著影响，国内至少上千例患者将其用于一线诱导，衔接在短程化疗之后，实现了高缓解率、良好的安全性以及优异的缓解质量，为患者后续接受足够强度和周期的巩固治疗、以及部分符合移植指征的患者接受移植奠定了坚实基础。此外，陈苏宁教授提到，结合当前国内支付现状，若患者仅能负担1个周期的贝林妥欧单抗， 优先将其用于诱导阶段可最大程度降低传统强化疗导致的早期死亡与严重感染风险，实现患者获益最大化。期待未来贝林妥欧单抗能够从诱导到巩固，在患者的全程治疗中发挥更为重要的作用。
展望未来5至10年，两位教授从基础检测、治疗策略、药物创新等多个维度分析了核心探索方向。Nicolas Boissel教授表示，MRD的预后价值在部分亚型中存在局限性，例如DUX4重排、ABL1-class Ph-like等亚型中，MRD的预测作用可能不及预期，因此， 建立标准化的生物学检测与MRD评估体系是所有探索的基础。在临床开发方面，如何整合不同免疫治疗、以及如何安排靶向同一抗原的免疫治疗序贯应用，将是核心探索方向，最终目标仍是减少化疗毒性、让多数患者免于移植。
Nicolas Boissel教授同时强调，作为一种免疫治疗药物，贝林妥欧单抗的疗效与肿瘤负荷及效应细胞/靶细胞比例密切相关，因此仍在患者接受贝林妥欧单抗之前降低其肿瘤负荷。奥加伊妥珠单抗等抗体偶联药物（ADC）可帮助患者快速获得完全缓解、降低早期毒性死亡率、改善MRD状态，可作为贝林妥欧单抗的有效桥接策略。基于ECOG-E1910研究数据，Nicolas Boissel教授表示，考虑到贝林妥欧单抗清除白血病干细胞的作用机制与标准化疗、其他免疫治疗形成互补，4周期贝林妥欧单抗巩固治疗后，维持治疗仍具有重要价值。此外，未来也可将CAR-T细胞治疗用于巩固阶段，尤其具备良好体内持久性的CAR-T产品，从而缩短整体治疗周期，减轻患者的长期治疗负担。
陈苏宁教授对此表示认同，并分享了他最为期待的几项研究进展。陈苏宁教授表示，首先希望看到 贝林妥欧单抗的一线诱导应用向全年龄段拓展，覆盖老年、年轻成人、儿童乃至婴儿患者，发挥其独特价值。其次，希望看到CAR-T治疗从复发难治人群向一线诱导、一线巩固阶段前移。此外，目前贝林妥欧单抗需持续静脉输注，期待皮下制剂的问世，进一步提升治疗便利性。除此之外，陈苏宁教授指出，明确免疫治疗时代的“真正高危人群”定义与移植精准指征，是B-ALL治疗领域必须回答的核心问题。针对化疗、免疫治疗、CAR-T乃至移植疗效均不理想的难治亚型，亟需开发新型小分子靶向药物，为患者提供新的治疗选择。在维持治疗方面，未来也应向个体化方向发展，根据患者特征判断是否需要维持、以及维持治疗的周期长度，避免过度治疗。
针对陈苏宁教授提到的高危难治亚型，Nicolas Boissel教授表示，其中心每年约有30例、整个研究网络每年约120例B-ALL患者，但对于MEF2D-BCL9等罕见亚型，患者数量仍然有限，难以在单一研究中回答特定问题，亟需通过国际多中心合作、真实世界数据整合等方式共同推进罕见亚型的临床研究。陈苏宁教授亦表示，MEF2D-BCL9等亚型对多种治疗策略的应答均不理想，团队最近已启动采用HDAC联合PI3K抑制剂的临床研究，尝试改善此类患者的生存结局。
本次对话从理念变迁到临床实践，从现有格局到未来方向，全面梳理了免疫治疗时代B-ALL的诊疗演进路径，也为全球范围内的后续研究与临床合作提供了清晰方向。作为一种异质性疾病，B-ALL的精准诊疗必须超越单一标志物思维，将MRD监测与分子生物学特征深度整合。展望未来，随着分子分型体系的完善、新型免疫疗法的持续迭代，以及国际多中心协作下循证证据的不断积累，B-ALL的精准化、低毒化乃至个体化治疗目标正加速从理念走向现实，最终将惠及更多患者。
专家介绍
陈苏宁 教授
苏州大学附属第一医院
教授、主任医师、博士生导师
中华医学会血液学分会副主任委员
江苏省医学会血液学分会第十届主任委员
江苏省血液研究所副所长
中国康复医学会血液病康复专业委员会副主任委员
中国病理生理学会实验血液学分会常委
Nicolas Boissel 教授
圣路易斯医院青少年与青年成人血液科
教授、医学主任兼血液科主任
巴黎西岱大学圣路易研究所研究员
成人急性淋巴细胞白血病研究组（GRAALL）主席
巴黎西岱大学跨学科研究所主席
法国国家癌症研究所专家
圣路易斯医院医疗网络安全顾问
2007年：洛蕾特·富甘协会奖
2002年：法兰西岛大区实习银质奖章
2001年：法国血液学会奖
排版编辑：Adele
责任编辑：Cynthia
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