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ctDNA提前换药是曙光还是冒险？从SERENA‑6研究透视“分子拦截”的机遇与审评困境

08月05日

来源：肿瘤资讯

在激素受体阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）转移性乳腺癌治疗领域，依托循环肿瘤DNA（ctDNA）液体活检动态监测肿瘤基因演化、指导临床个体化用药，一直是精准肿瘤学的前沿探索方向。近期，发表于《Lancet Oncology》的全球Ⅲ期SERENA-6临床试验结果证实：一线芳香化酶抑制剂（AI）治疗后检出ESR1突变、且尚未出现影像学进展时，将方案中的芳香化酶抑制剂更换为新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）Camizestrant，可显著延长患者无进展生存期（PFS）。尽管这项取得统计学阳性结果的研究在2025年ASCO大会曾大放异彩，但相关上市申请文件递交美国食品药品监督管理局（FDA）审评后，围绕试验设计合理性、PFS指标的临床实际意义、药物安全性风险出现多方激烈争议。【肿瘤资讯】特别整理，以飨读者。

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ESR1突变驱动芳香化酶抑制剂获得性耐药，传统“被动应对”模式亟待转向“主动干预”

芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）是HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准治疗方案，但绝大多数患者最终会产生获得性耐药，继而出现疾病进展。ESR1基因突变是诱发芳香化酶抑制剂耐药的首要机制，总体发生率可达30%-50%。ESR1突变可造成雌激素受体脱离配体调控、持续自主激活，直接导致芳香化酶抑制剂丧失抗肿瘤活性。

传统临床诊疗模式偏向被动处置，仅当患者达到实体瘤疗效评价标准（RECIST）定义的影像学进展、或出现明显临床症状加重时，才更换二线治疗方案。但此时肿瘤基因异质性显著升高、肿瘤负荷大幅增加，后续多线治疗疗效会明显受损。SERENA-6研究旨在借助ctDNA高灵敏检测技术，在耐药克隆初步增殖、影像学尚无恶化征象前实施提前干预，以此解答这一核心临床问题。

前瞻性ctDNA监测结合双盲随机对照，建立“提前换药”疗效评估体系

SERENA-6是一项全球多中心、双盲、随机Ⅲ期临床试验，研究入组接受一线AI+CDK4/6抑制剂治疗至少6个月、全程未发生疾病进展的患者；监测阶段每2–3个月采集外周血，采用Guardant360 CDx试剂盒开展ctDNA检测。

本次研究共筛查3325名受试者，其中548人外周血检出ESR1突变，最终纳入315名无RECIST标准影像学进展的患者，按照1:1比例随机分为两组：试验组（n=157）停用原有芳香化酶抑制剂，更换为75 mg每日一次Camizestrant，联合原有CDK4/6抑制剂继续治疗；对照组（n=158）维持原有芳香化酶抑制剂联合原CDK4/6抑制剂方案不变。

研究主要终点为研究者依据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要终点包含二次无进展生存期（PFS2，即自随机分组至二线治疗后再次进展或全因死亡的时间）、总生存期（OS）、至首次化疗或ADC药物使用的时间、健康相关生活质量总分（GHS-QoL）等。

PFS与PFS2双重达成统计学阳性，分子生物学变化与临床获益终点高度契合

数据截止至2026年1月2日，中位随访时长23.5个月，研究顺利达到预设主要终点。Camizestrant组中位PFS为16.8个月（95% CI 14.7–19.4），显著优于对照组9.2个月（95% CI 7.2-9.7），疾病进展或全因死亡相对风险降低55%（HR = 0.45，95% CI 0.34-0.59；p < 0.0001）。24个月、30个月无进展生存率方面，Camizestrant组分别为34.9%、30.4%，对照组仅14.2%、2.7%。亚组分析结果提示，无论患者是否合并PIK3CA、TP53共突变，或是携带不同ESR1突变位点，全部亚组均可稳定观察到PFS获益。

关键次要终点数据中，Camizestrant组中位PFS2达25.7个月，对照组为19.1个月，进展/死亡风险下降37%（HR = 0.63，95% CI 0.46-0.86；p = 0.0037）；无化疗/无ADC生存期，两组中位值分别为22.6个月、18.7个月（HR = 0.64，95% CI 0.47-0.87；p = 0.0038）。当前OS数据尚未成熟，事件成熟度仅58%，Camizestrant组中位OS 41.2个月，对照组40.2个月（HR = 0.87，95% CI 0.57–1.30）。患者报告结局显示，Camizestrant可显著延缓整体健康状态与生活质量恶化时间（HR = 0.48，p = 0.00015）。ctDNA动态监测结果显示，Camizestrant组经4–8周治疗后，患者ESR1突变等位基因频率（VAF）中位降幅达100%，半数患者实现ctDNA层面突变克隆清除，而对照组突变丰度持续上升。

安全性方面，Camizestrant组、对照组中位药物暴露时长分别为15.5个月、7.4个月。两组3-4级不良事件以中性粒细胞减少、中性粒细胞计数降低最为多见，发生率分别为27% vs 17%、23% vs 19%。Camizestrant可引发特征性眼部不良反应，以1-2级光幻视为主，发生率21%，对照组仅8%。此外药物存在剂量依赖性心动过缓，患者静息心率平均下降14次/分，同时可延长QTc间期。值得一提的是，SERENA-1研究中Camizestrant与瑞波西利联用亚组共23例，结果显示瑞波西利可使Camizestrant血药浓度升高2倍。两组因不良事件永久停药比例均处于较低水平，分别为1%、3%。

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图1 接受筛查患者中 ESR1 突变的累积发生率、基线总变异等位基因频率，以及携带 ESR1 突变的随机入组患者的其他基因组改变

科学创新与监管审评的范式碰撞——SERENA-6核心争议深度解析

SERENA-6研究在学术界与药品监管机构之间，引发了围绕“何为真实临床获益”的深度探讨。争议首要是试验设计与对照组选择：监管机构提出，该研究对比了检出ESR1突变后提前换用Camizestrant，与持续使用已出现耐药突变的芳香化酶抑制剂的疗效，本质为有效新药对比失效原有方案，无法直接解答核心临床疑问——ctDNA检出耐药突变即提前更换SERD，是否优于临床常规路径（即等待影像学进展后二线再使用SERD）。研究团队则提出，在突变早期实施干预，能够阻断耐药克隆扩增、抑制肿瘤异质性累积，从生物学机制层面优于肿瘤负荷升高后的滞后干预。研究团队认为，若设计从头随机、对比不同治疗时序的对照试验，需纳入上万例受试者，随访周期长达十年，临床实操层面难以落地。同时对照组患者出现疾病进展后，82%接受规范后线抗肿瘤治疗，试验人群治疗模式贴合真实临床实践。

第二个争议焦点为PFS终点的临床价值：本研究随机入组的触发条件为ctDNA检出ESR1突变、尚未出现影像学进展，PFS计时起点仍为随机分组时刻。监管机构提出，对照组检出突变后继续原方案仍可维持中位9.2个月无进展生存，提示原有芳香化酶抑制剂并未完全失效。监管部门担忧过早更换后线靶向药物，会提前消耗有限的有效治疗手段。研究团队依托分子证据与患者主观结局作出回应：ctDNA突变丰度快速清零直接证实Camizestrant可强效抑制耐药克隆，提前干预不仅明显延缓患者生活质量恶化，还将患者接受高毒性化疗、ADC药物的时间延后近4个月，均为患者可切实获益的临床指标。

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图2 FDA报告认为PFS及PFS2均无法评估检出ESR1突变后转换治疗的临床获益

在次要终点审评采信标准与长期生存评估层面，双方同样存在认知分歧：审评机构明确提出，PFS2易受患者进展后各类无统一限定的后线治疗干扰，无法独立、客观评估试验药物本身疗效；且现阶段OS数据成熟度不足，统计检验效能有限，难以证实早期干预存在明确长期生存获益。研究团队则表示，PFS2是欧洲药品管理局（EMA）认可的抗肿瘤疗效评价终点，本研究PFS2 HR=0.63，证实提前换药不会损害后续治疗效果。晚期乳腺癌患者生存期较长、后线治疗方案繁杂，仅依靠OS达到统计学阳性作为试验成功标准，绝大多数Ⅲ期临床研究均难以实现。

最后，心血管安全性与整体风险获益比是审评重点关注内容：审评机构重点警示Camizestrant所致心动过缓、QTc间期延长风险，尤其药物与同样具备QTc延长作用、且可倍增Camizestrant血药浓度的瑞博西利联用时，存在诱发恶性心律失常的潜在隐患，但SERENA-6中该联合用药亚组仅23例，样本量有限。研究团队回应，试验中因不良反应停药比例仅1%，绝大多数不良事件程度轻微、可控；临床常规使用瑞波西利时已建立完善的心电图监测体系，通过定期心电复查、个体化剂量调整即可规避心血管相关风险。除此之外，针对“筛查3325例受试者仅315例进入随机治疗”带来的液体活检筛查负担、卫生经济学问题，研究团队认为ctDNA采血可与常规复查同步开展，不会额外增加患者创伤，是精准医学发展的必然趋势。

开启“分子拦截”全新探索，终点体系重塑与监管合规仍需突破路径

SERENA-6研究是肿瘤精准诊疗、液体活检应用领域的里程碑式试验。该研究循证证实ctDNA动态监测识别分子耐药、影像学进展前开展早期靶向干预这一“分子拦截”理念具备明确生物学有效性，可为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供延长无进展生存、推迟化疗暴露的全新治疗选择。与此同时，研究引发的一系列审评分歧，也直观反映出当前抗肿瘤临床试验终点设计逻辑，与分子靶向创新疗法之间存在体系脱节。SERENA-6为后续同类早期分子干预类临床研究提供关键启示：未来开展分子拦截相关临床试验，除证实药物生物学活性、取得PFS阳性结果外，还需设计契合监管评价逻辑的时序对照方案，同时积累充足的长期生存数据、大样本长期安全性证据，方能推动此类创新诊疗模式真正落地常规临床。

参考文献

[1] Turner NC, Mayer EL, Park YH, et al. Switching to camizestrant at ESR1 mutation emergence before disease progression during first-line treatment of hormone receptor-positive advanced breast cancer (SERENA-6): extended analysis of a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026;27(8):941-958.

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-slb

08月06日

武亚东

首都医科大学附属北京友谊医院 | 肿瘤科

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