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前腺纪实 | 前列腺癌新型内分泌治疗进展与分子机制：平衡疗效与安全性的临床思考

08月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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前列腺癌作为泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，近年来其治疗理念与策略发生了深刻变革：在药物治疗方面，新型雄激素受体通路抑制剂（ARPI）的问世打破了单纯依赖传统雄激素剥夺治疗（ADT）的局限；在治疗时机方面，整体干预前移，从传统的晚期前列腺癌阶段逐步拓展至围手术期及局限性疾病的综合治疗。随着多项前瞻性临床研究数据的不断成熟，如何基于患者的临床特征、基线状态以及早期治疗反应制定个体化、精准化的治疗策略，已成为当前泌尿外科和肿瘤学领域的核心议题。肿瘤资讯特别邀请广东省人民医院魏强教授，中山大学附属第三医院狄金明教授，南方医科大学南方医院党强教授、广州医科大学附属肿瘤医院李靖教授，广州市第一人民医院姜少军教授、南方医科大学珠江医院陈玢屾教授、广东省第二中医院林谋清教授、广东省人民医院李腾教授结合2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）及美国泌尿外科学会（AUA）年会公布的最新临床进展，深入探讨新型内分泌治疗药物的分子结构优势及其在临床实践中的应用价值，以期为广大临床医生提供学术参考。

生而不同：源自分子结构的差异化优势

新型内分泌治疗药物的分子结构特征与药理学差异

新型雄激素受体通路抑制剂（ARPI）在阻断雄激素受体（AR）信号传导通路方面发挥了关键作用。从第一代抗雄激素药物比卡鲁胺到第二代ARi（如达罗他胺、恩扎卢胺、阿帕他胺、瑞维鲁胺），药物分子结构的不断优化，往往会影响其药代动力学特征、组织分布及安全性表现，也推动了同类药物在临床应用中的持续迭代。

传统的第一代抗雄激素药物对AR的亲和力相对较低，且作用机制单一，在面对AR基因突变时易由拮抗剂转变为激动剂。第二代ARi虽然提升了对AR的亲和力，但多数药物保留了刚性母核结构¹。例如，恩扎卢胺和阿帕他胺由于分子结构特征，具有较高的脂溶性和较低的极性，容易透过血脑屏障，导致在中枢神经系统中产生较高的药物浓度^2,3。

达罗他胺在分子结构上进行了创新性的改进，同时优化了“药效团”与“药动团”。其在异丙基胺基苯基础上去除了可能增加中枢通透性的刚性结构，引入了柔性连接子与高极性基团，并以氯原子替换了氟原子。这种独特的分子结构使达罗他胺具备了更高的AR结合亲和力，能够更广泛地拮抗多种临床相关的AR突变体（如F877L、W742L、T878A等）^4-6。更为重要的是，达罗他胺由于其高极性特征和作为P-糖蛋白（P-gp）底物的属性，其血脑屏障通透性显著降低，脑脊液中药物浓度低，从而在药理学层面有效降低了其中枢神经系统不良反应，实现了疗效与安全性的良好兼顾。

达罗他胺在安全性、耐受性及临床获益上的综合表现

在前列腺癌患者群体中，由于患者平均发病年龄较大，往往合并多种慢性心血管疾病、代谢性疾病，且伴随多重用药现象普遍^7-10。因此，治疗方案的整体安全性和药物相互作用风险是临床决策中不可忽视的关键考量因素。

基于大规模临床研究及真实世界数据的分析，达罗他胺在各类不良事件（AE）的发生率上表现出显著的优势¹¹。由于其较少发生脱靶至PXR等核受体的现象，达罗他胺与常见心血管药物、降糖药及他汀类药物等多数合并用药之间发生临床相关药物相互作用的风险较低，通常无需频繁调整伴随用药剂量，为长期治疗管理提供了更简化的用药选择。在肝肾功能不全等特殊人群中，达罗他胺也展现出良好的适应性。

在特别关注的中枢神经系统及心血管安全性方面，多项临床研究及荟萃分析显示，与同类ARPI相比，达罗他胺治疗相关的癫痫、严重疲乏及跌倒等事件发生率更低。欧洲泌尿外科学会（EAU）及欧洲心脏病学会（ESC）相关指南也指出，在合并心血管共病的患者中，选择心血管安全性特征更优的治疗方案具有临床优势^12-14。达罗他胺在确保强效抗肿瘤疗效的同时减少了不良反应，使患者能够维持更长的治疗持续时间，从而为获得长期生存获益奠定了坚实基础。

2026 ASCO 前列腺癌内分泌治疗进展

1.围手术期强化模式为高危局限性及局部晚期前列腺癌（HRLPC/LAPC）带来新希望

在2026年ASCO大会上公布的PROTEUS Ⅲ期研究（LBA1）是一项具有里程碑意义的大规模临床试验，旨在探索围手术期应用阿帕他胺联合ADT对比单纯ADT联合根治性手术治疗HRLPC/LAPC的疗效与安全性。研究结果显示，在双重主要终点方面，阿帕他胺联合ADT组的病理完全缓解/微小残留病灶（pCR/MRD）率显著高于安慰剂对照组（8.9% vs. 1.0%），病理缓解率提升达9倍；同时，基于传统影像学或PSMA-PET评估的无转移生存期（MFS）事件风险显著降低20%（HR 0.80，P=0.02）。在次要终点方面，阿帕他胺治疗组在无事件生存期（EFS）和至首次后续治疗时间（TTST1）上也获得了显著延长，分别较对照组延长了19个月和32.7个月¹⁵。这一研究结果表明，将二代ARi从晚期/转移阶段进一步前移至围手术期，能够显著改善患者的病理学反应并降低远处转移风险，有望为高危局限性前列腺癌树立新的标准治疗模式。

2. 转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的临床证据更新

在mHSPC领域，ARPI联合ADT的双联方案已确立为其治疗基石。随着ARANOTE等全球性研究以及针对美国人群的ARASEC研究的相继公布，达罗他胺二联方案在mHSPC患者中的显著疗效与良好耐受性得到了进一步验证。ARASEC研究通过倾向评分匹配方法，评估了达罗他胺联合ADT在美国mHSPC患者中的疗效。结果显示，与历史对照的单纯ADT相比，达罗他胺二联治疗显著降低了无进展生存（PFS）风险达71%（HR 0.29），并将死亡风险降低了50%（HR 0.50）¹⁶。这为临床医生根据患者的肿瘤负荷、身体状态等特征，灵活选择二联内分泌治疗或联合化疗的三联强化方案提供了高级别的循证医学依据。

ARACOG是首个头对头比较达罗他胺与恩扎卢胺中枢神经系统安全性的II期随机对照临床研究，采用经过验证的剑桥自动化成套神经心理测评（CANTAB）对患者的认知功能进行了客观评估。主要终点评估显示，在治疗24周时，恩扎卢胺组患者的认知功能较基线下降幅度达到36.1%，而达罗他胺组患者的认知评分降幅仅为15.8%（P=0.009），两组差异具有显著统计学意义；同时在24周时，恩扎卢胺组有高达70%的患者因耐受或认知变化交叉至达罗他胺组（而达罗他胺组交叉率为0%）¹⁷。该研究证实达罗他胺在降低中枢神经系统不良影响、保护患者认知功能方面具有显著的临床优势。

3. 个体化决策：基于PSA动态反应的治疗强度管理新模式

随着精准医学理念的深入，mHSPC的治疗正在逐步进入“PSA反应驱动的治疗强度管理”新阶段。

针对初始内分泌治疗后PSA反应不佳（如治疗6–12个月后PSA仍处于可检测水平或未达到深度缓解）的高危患者，TRIPLE-SWITCH¹⁸和REINFORCE¹⁹等随机Ⅲ期临床试验正在积极探索加用多西他赛等强化治疗策略，旨在克服耐药并改善这部分预后不良人群的生存结局。
A-DREAM研究²⁰探索了雄激素剥夺治疗的安全中断与间歇治疗策略。研究显示，在治疗达到极佳反应后进行规范的治疗中断，部分患者在随访期间能够维持无治疗状态并实现睾酮的有效恢复，这为在保证肿瘤控制的前提下减轻患者长期用药毒性与经济负担提供了可行的临床路径。

总结

综上所述，达罗他胺凭借其独特化学结构，在确保高效抑制AR信号通路、降低肿瘤转移和死亡风险的同时，有效避免了中枢神经系统毒性及复杂的药物相互作用，实现了生存获益与用药安全性的完美平衡。未来，结合基线PSA动态反应及多维度生物标志物的指导，临床医生将能够为前列腺癌患者制定更加科学、合理的个体化治疗方案，进一步全面提升患者的生存质量与长期预后。

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