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主鸿鹄教授团队：破局与进阶——2025 ASH年会揭示VEN/HMA三联方案在初治AML中的新图景

07月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是成人最常见的急性白血病类型，对于不适合接受强化诱导化疗的老年或体弱患者，维奈克拉（VEN）联合去甲基化药物（HMA）已成为标准一线方案。VIALE-A里程碑研究确立了该组合的临床地位——复合完全缓解（CRc）率达66.4%，中位总生存期（OS）为14.7个月。然而，缓解持久性参差不齐、特定遗传亚群疗效有限以及耐药问题，使得该方案对多数患者仍非治愈性。在此背景下，在VEN/HMA骨架上叠加第三种靶向药物的“三联方案”成为研究热点。近日，首都医科大学附属北京朝阳医院主鸿鹄教授团队于Experimental Hematology & Oncology发表通讯文章，对2025年美国血液学会（ASH）年会公布的最新临床数据进行了系统梳理与解读，为这一策略提供了重要的循证参考。

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从“双药标准”到“三联升级”：未被满足的临床需求

尽管VEN联合阿扎胞苷（AZA）改变了不适合强化疗的新诊断AML（ND AML）患者的治疗格局，但临床实践中仍面临严峻挑战。一方面，FLT3突变等特定分子亚组对双药方案反应不佳；另一方面，即使获得缓解，疾病复发依然常见。因此，通过加入针对特定驱动突变或白血病脆弱性的第三种药物，深化缓解深度、延长长期生存，已成为该领域最迫切的探索方向之一。2025年ASH年会集中报道了十余项VEN/HMA-based三联方案的早期临床研究结果，涵盖FLT3抑制剂、menin抑制剂、代谢靶向药物、表观遗传调控剂及免疫激活剂等多个类别。

表1. 2025年美国AHS年会上发表的维奈克拉加低甲基化药物三联疗法治疗ND AML的疗效和安全性

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FLT3抑制剂三联：最长随访数据揭示生存获益

在FLT3突变AML领域，吉瑞替尼（GILT）联合VEN/AZA的三联策略最受瞩目。一项Ⅱ期研究纳入30例新诊断、不适合强化疗的FLT3突变AML患者，采用标准剂量AZA、VEN及GILT治疗。结果显示CRc率高达96%，多参数流式细胞术（MFC）检测的可测量残留病（MRD）阴性率达93%。经过长达41.5个月的中位随访，该队列中位无复发生存期（RFS）为23.4个月，中位OS达到29.7个月，3年RFS率和OS率分别为43%和46%。不过研究者也指出，多数患者因骨髓抑制需要减少VEN剂量或缩短治疗周期。

为优化给药方案，随机Ⅰ/Ⅱ期VICEROY研究比较了VEN 200 mg与400 mg两种剂量联合标准剂量AZA及GILT的疗效。两组均获得极高的CRc率（90% vs. 91%），但MFC-MRD阴性率（85% vs. 57%）和12个月OS率（64% vs. 77%）提示VEN 400 mg更具优势，因此被确定为推荐Ⅱ期剂量。此外，一项采用全口服方案ASTX727（地西他滨/西达尿苷）联合VEN和GILT的Ⅰ/Ⅱ期研究在44例FLT3突变髓系肿瘤患者中报告了CRc率80%、完全缓解（CR）67%、MFC-MRD阴性75%的优异数据，长期生存数据尚待进一步随访验证。

值得关注的是，GILT/VEN/AZA的获益似乎不仅限于FLT3突变人群。一项Ⅱ期研究在15例ELN 2022不良风险FLT3野生型AML患者中评估了该方案，其中60%携带TP53突变、47%为治疗相关AML。结果显示CRc率为53%，MFC-MRD阴性率71%；在TP53突变亚组中，CRc率仍达44%。中位随访7.6个月时，中位RFS和OS均未达到。这提示GILT可能通过抑制MCL-1增强VEN诱导的凋亡效应，从而在高风险FLT3野生型疾病中发挥活性。

Menin抑制剂三联：精准打击“menin依赖”型白血病

除FLT3通路外，menin抑制剂与VEN/HMA的联合为NPM1突变或KMT2A重排等“menin依赖”型AML提供了新选择。Ⅱ期SAVE试验评估了revumenib联合ASTX727及VEN的方案，纳入17例新诊断的menin依赖性AML或混合表型急性白血病患者。该方案取得94%的总体缓解率（ORR）和88%的CR率，所有缓解者均达到MFC-MRD阴性。所有KMT2A重排患者均实现荧光原位杂交（FISH）转阴；NPM1突变患者中，44%经二代测序（NGS）证实分子学MRD清除。中位随访6个月时，中位无事件生存期（EFS）和OS尚未达到。

另一项Ⅰb期KOMET-007研究则评估了ziftomenib联合VEN/AZA在39例NPM1突变AML患者中的疗效，ORR达94%，CRc率84%，54%的CRc患者实现MRD阴性（NGS、RT-qPCR或MFC检测）。中位随访16.3周时，中位EFS和OS亦未达到。这些数据表明，menin抑制剂三联方案在特定分子亚型中具有深度清除MRD的潜力，但缓解持久性仍需更长随访确认。

代谢、表观与免疫：更多三联策略百花齐放

2025年ASH年会还报道了多种针对白血病不同脆弱性的VEN/HMA三联组合。在代谢靶向方面，精氨酸耗竭剂pegargiminase联合VEN/AZA在25例老年或不适合强化疗的ND AML患者中实现了91.3%的CRc率和19.1个月的中位OS，提示代谢干预可能增强VEN/HMA骨架的疗效。

表观遗传调控方面，赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）抑制剂iadademstat联合VEN/AZA在8例MDS/AML患者中展现出100%的ORR和88%的CR率，6个月OS率达88%。常见≥3级不良事件包括发热性中性粒细胞减少、肿瘤溶解综合征和口干，但因样本量小、随访有限，尚需谨慎解读。

免疫激活策略同样取得初步成效。ICT01是一种抗butyrophilin 3A单克隆抗体，可激活γ9δ2 T细胞。在54例老年或不适合强化疗的ND AML患者中，ICT01 10 mg联合VEN/AZA组的CRc率（84% vs. 69%）、CR率（68% vs. 44%）及9个月OS率（74% vs. 56%）均优于75 mg组，且未报告剂量限制性毒性（DLT）。此外，核输出蛋白XPO1抑制剂塞利尼索联合VEN/AZA在53例患者中报告了80%的CRc率，51例可评估患者中25例达到MFC-MRD阴性。

疗效提升背后的安全性考量

尽管上述三联方案的疗效数据令人振奋——多数研究的CRc率集中在80%至96%之间，显著优于VIALE-A研究的历史对照——但骨髓抑制及相关并发症仍是制约临床应用的关键瓶颈。各研究中，≥3级中性粒细胞减少、血小板减少、发热性中性粒细胞减少和感染的发生率普遍较高。例如，GILT/VEN/AZA研究中感染发生率达63%，发热性中性粒细胞减少40%，败血症17%；部分试验的30天或8周死亡率在4%至8%之间。VICEROY研究通过降低VEN剂量探索了安全性优化路径，而ICT01研究则提示低剂量免疫激活可能带来更佳的风险获益比。如何在维持疗效的同时通过理性剂量调整和给药周期优化减轻骨髓毒性，是后续研究必须回答的问题。

结论与展望

综合2025年ASH年会报道的多项研究，分子指导的VEN/HMA-based三联策略在不适合强化疗的新诊断AML患者中展现出明确的疗效信号：FLT3抑制剂三联在FLT3突变AML中CRc率最高可达96%，中位OS延长至29.7个月；menin抑制剂三联在NPM1突变AML中CR率可达88%；代谢、表观遗传及免疫靶向三联方案亦报告了约80%至90%的CRc率。这些数据共同支持了在VEN/HMA骨架上叠加第三种靶向药物的治疗逻辑。

然而，目前证据多来自早期单臂研究，样本量有限且随访时间不一，长期生存获益和缓解持久性仍需Ⅲ期随机对照试验验证。此外，骨髓抑制和感染风险的管理、最佳剂量与给药时程的确定、以及基于分子分型的患者精准筛选，将是未来研究的重点方向。包括IDH1抑制剂在内的更多三联组合也正在探索中，有望为不同遗传背景的AML患者提供更加个体化的治疗选择。

参考文献

[1]Yu H, Shi T, Zhu HH. Emerging venetoclax plus hypomethylating agent-based triplet regimens in newly diagnosed acute myeloid leukemia: updates from the 2025 ASH Annual Meeting. Exp Hematol Oncol. 2026;15:64.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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刘杰

丹东市第一医院 | 肿瘤内科

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龙平

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刘永亮

平遥中都乡卫生院 | 肿瘤科

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