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T-DXd时代HER2阳性乳腺癌治疗格局重塑：从晚期管理到治愈阶段的全程优化

07月31日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着抗HER2治疗策略不断革新，HER2阳性乳腺癌的治疗模式正在发生深刻变化。近日，发表于Journal of Clinical Oncology的综述系统梳理了HER2靶向治疗的发展历程，并探讨了德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性乳腺癌中的应用前景。同时指出优化治疗序贯、平衡疗效与安全性，以及精准筛选获益人群，成为临床实践面临的新挑战。未来，生物标志物指导下的个体化策略将进一步推动HER2阳性乳腺癌管理迈向精准化新时代。

HER2靶向治疗的发展：从曲妥珠单抗开启精准治疗时代

靶向治疗问世前，HER2 阳性乳腺癌恶性程度高、预后极差；曲妥珠单抗的研发成为该亚型诊疗的里程碑，彻底改写了其自然病程，确立了抗 HER2 靶向治疗在早晚期全程管理中的基石地位。研究显示，在HER2阳性晚期乳腺癌患者中，化疗联合曲妥珠单抗不仅改善疾病进展时间，还将总生存期（OS）由20.3个月提高至25.1个月，奠定了抗HER2治疗的基础。
随后，帕妥珠单抗的加入进一步推动HER2治疗模式升级。CLEOPATRA研究证实，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛（THP方案）用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗，可将无进展生存期（PFS）由12.4个月延长至18.5个月，并将中位OS延长至57.1个月。该研究确立了“双抗联合化疗”作为长期一线标准，并形成“诱导治疗+维持治疗”的模式。
抗体药物偶联物（ADC）的诞生进一步改变了HER2治疗格局。恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在EMILIA研究中较拉帕替尼联合卡培他滨显著改善PFS和OS，长期作为二线治疗标准。
随后，T-DXd的出现开启ADC治疗新时代。DESTINY-Breast01研究显示，在既往接受多线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，T-DXd带来了约60%的客观缓解率和16.4个月的中位PFS。DESTINY-Breast03研究进一步证明，T-DXd相比T-DM1具有显著疗效优势。在该研究中，T-DXd治疗患者中位PFS超过2年，是T-DM1组的4倍以上，同时相对 OS 获益提升超 25%。目前，在既往接受曲妥珠单抗联合紫杉类治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，T-DXd已成为重要二线治疗方案。

HER2阳性晚期乳腺癌：T-DXd推动一线治疗重新定义

长期以来，THP方案一直是HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗方案。DESTINY-Breast09研究进一步探索了T-DXd联合帕妥珠单抗在一线治疗中的潜力。该研究显示，T-DXd/P方案相比THP方案显著改善PFS，其中T-DXd/P组中位PFS超过40个月，比对照组延长1年以上。不过，T-DXd提前应用也带来了新的治疗考量。首先是安全性问题。DESTINY-Breast09中的T-DXd/P需要持续治疗至疾病进展或无法耐受。长期使用可能导致恶心、血细胞减少、疲劳的不良反应以及增加最受关注的间质性肺病（ILD）的风险。研究中仍观察到治疗相关死亡事件，对于伴有肺部合并症、总体状况较差或更加关注生活质量的患者，尽管基于T-DXd方案具有疗效优势，THP仍可能是合理的初始治疗选择。其次，传统“诱导治疗＋维持治疗”的模式是否适用于T-DXd时代仍未明确。目前正在开展相关研究探索短疗程T-DXd诱导后采用维持治疗的策略，但成熟结果尚未公布。
因此，治疗选择仍需基于患者疾病特点进行个体化决策。对于疾病快速进展、高肿瘤负荷或需要快速控制症状的患者，T-DXd联合方案可能更适合；而对于疾病进展缓慢、存在肺部风险或希望降低长期ADC暴露的患者，THP仍具有合理性。

T-DXd提前应用后的后线治疗：序贯治疗成为新挑战

随着T-DXd进入一线治疗，后续治疗顺序成为当前的重要问题，目前尚缺乏明确证据指导T-DXd进展后的后续用药。其中，tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨方案具有重要价值。HER2CLIMB研究显示，该方案可改善既往多线治疗患者的PFS和OS，尤其对于脑转移患者具有明显获益。研究纳入近半数基线脑转移患者，颅内客观缓解率达到47%。中枢神经系统病变仍是HER2阳性晚期乳腺癌的重要临床问题。随着系统治疗效果提升，约50%的患者可能发生脑转移。

T-DXd探索早期乳腺癌：疗效提升与毒性平衡并存

T-DXd相关获益不仅限于晚期人群。在辅助治疗领域，KATHERINE研究确立了新辅助治疗后存在残留病灶患者应用14周期T-DM1的标准。相比辅助曲妥珠单抗，T-DM1显著改善无侵袭性疾病生存期（iDFS）和远期总生存期。DESTINY-Breast05研究显示，在极高复发风险患者中，辅助T-DXd相比T-DM1使患者浸润性疾病复发或死亡风险降低53%，为未来HER2阳性乳腺癌强化辅助治疗提供了新的方向。
但T-DXd并不能立即替代所有患者中的T-DM1，因为早期患者具有治愈可能，对治疗相关毒性的耐受程度更低。虽然早期研究中ILD发生率低于晚期治疗，但仍存在治疗相关死亡事件，因此需要结合长期生存数据和患者风险进一步筛选适合人群。在新辅助治疗领域，DESTINY-Breast11探索了T-DXd联合方案。研究显示，T-DXd序贯THP相比蒽环类方案病理完全缓解（pCR）率提高了11%。但由于现代HER2靶向新辅助治疗本身已具有较高pCR率，T-DXd 能否转化为远期生存获益，仍有待长期研究数据证实。

未来方向：精准分层推动HER2治疗“适度化”

当前HER2阳性乳腺癌治疗正在同时向两个方向发展：一方面，T-DXd等强效治疗药物治疗时机前移，以提高疾病控制率；另一方面，通过风险分层和生物标志物探索，减少部分患者不必要的治疗毒性。
未来研究重点包括：第一，优化治疗序贯。随着T-DXd提前使用，未来临床试验需要围绕真实治疗场景设计，明确T-DXd后的最佳治疗策略；第二，发展精准预测工具。能够预测T-DXd获益、ILD风险、病理完全缓解概率以及复发风险的生物标志物，将帮助医生筛选真正适合强化治疗的人群。ctDNA指导治疗升级或降级策略正在探索中；第三，持续开发新型HER2治疗药物，包括新一代ADC、双特异性抗体以及具有中枢神经系统穿透能力的新型TKI，以进一步扩大治疗选择。

总结

HER2阳性乳腺癌已经从过去预后较差的侵袭性疾病，转变为能够实现长期控制甚至治愈的一类肿瘤。T-DXd作为当前最重要的治疗突破，正在重新塑造HER2阳性乳腺癌治疗路径。然而，治疗越早并不代表所有患者均需采用高强度治疗方案。未来临床实践的核心将是根据疾病风险、患者基础状态、治疗目标以及毒性耐受能力，实现精准选择和治疗优化。在HER2治疗新时代，如何在最大化疗效与降低长期毒性之间取得平衡，将成为下一阶段的重要挑战。

参考文献

Lipsyc-Sharf M, Hurvitz SA. Current Management of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer in a Changing Landscape. J Clin Oncol. 2026 Jul 13:JCO2600672. doi: 10.1200/JCO-26-00672.

责任编辑：肿瘤资讯-ZRQ
排版编辑：肿瘤资讯-ZRQ