首页 > 文章详情

复发难治CLL/SLL的深度缓解新标杆：索托克拉联合泽布替尼近3年随访数据持续验证高效与安全

07月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗已全面进入靶向与联合治疗时代。对于复发/难治性（R/R）患者，治疗选择虽较过往丰富，但如何在追求深度缓解与控制长期毒性之间取得平衡，仍是临床核心议题。BTK抑制剂（BTKi）与BCL2抑制剂（BCL2i）的联合策略在一线治疗中已证实高效，但现有以维奈克拉为核心的方案在R/R人群中的uMRD率仍有提升空间。索托克拉作为新一代高选择性BCL2抑制剂，凭借更强的药理活性与更优的药代动力学特性，联合新一代BTKi 泽布替尼，已在初治CLL中展现出突破性uMRD数据。那么，这一组合在既往经治、包括高危遗传学特征的R/R CLL/SLL人群中，能否同样实现深度且持久的缓解？EHA2026以壁报形式更新的BGB-11417-101研究中R/R CLL/SLL队列数据（摘要PS1697），以长达37.8个月的中位随访给出了令人信服的答案。

研究背景

BTKi与BCL2i的联合方案是CLL/SLL治疗的重要策略。然而，在R/R人群中，以维奈克拉为核心的联合方案uMRD率尚未达到理想水平，且部分患者因TLS风险、药物相互作用或累积毒性限制了治疗获益。索托克拉体外活性约为维奈克拉的14倍，半衰期更短且无蓄积；泽布替尼作为新一代共价BTKi，在R/R CLL中对比伊布替尼已显示更优PFS及更少心血管不良事件。两者的联合在机制上具有协同互补优势，本研究旨在更新这一全口服方案在R/R CLL/SLL中的长期安全性与疗效数据。

研究方法

BGB-11417-101（NCT04277637）是一项全球、开放标签、Ⅰb期剂量递增与扩展研究。R/R CLL/SLL患者入组条件为既往接受≥1线治疗且末线BTKi治疗中无进展。治疗方案为泽布替尼（320mg QD或160mg BID）单药导入8-12周，随后加入索托克拉并阶梯式爬坡至目标剂量（40-640mg QD）。联合治疗持续至进展、不可耐受毒性或96周后选择性停药。主要终点为安全性；次要/探索性终点包括ORR（iwCLL 2018标准，PR伴淋巴细胞增多及以上）及外周血流式细胞术uMRD4。数据截至2025年12月6日。

研究结果

共入组47例R/R CLL/SLL患者，其中320mg 索托克拉队列22例。中位年龄65岁，37%（16/43）携带TP53突变或del(17p)，77%（34/44）为IGHV未突变。既往中位治疗线数1线（范围1-3），末线治疗中位持续5.0个月，7例末线为BTKi经治。全人群（n=47）中位随访37.8个月（范围10.2-57.8），16例（34%）仍在治疗，31例（66%）停用索托克拉（51%为方案规定选择性停药），3例（2%）因PD停药。TEAEs导致联合方案停用4例（8%），仅停用泽布替尼 1例（2%）。≥3级TEAEs发生率72%，最常见为中性粒细胞减少（28%）、高血压（11%）及肺炎（11%）。严重TEAEs发生率47%，肺炎（11%）居首。未发生TLS及治疗相关死亡。

46例可评估疗效患者中，ORR为98%，CR率54%，中位至缓解时间2.6个月。全人群36个月PFS率为95%（95% CI 83%-99%）。320mg队列（21例可评估）ORR 100%，CR率52%，中位随访28.7个月，24个月PFS率为94%（95% CI 67%-99%），仅1例PD（携带TP53突变/del(17p)/IGHV突变）。3例BTKi经治可评估患者均达PR。24例选择性停药患者中位停药时间11.3个月（范围0.2-21.5），提示停药后持续缓解。

MRD方面，320mg队列21例可评估患者最佳uMRD4率为86%（18/21），中位达uMRD时间为5.3个月。按时间节点，第24、48、96周uMRD4率分别为52%、81%、82%，呈持续攀升趋势，且无患者MRD转阳。

研究结论

在R/R CLL/SLL患者中，索托克拉 320mg联合泽布替尼方案耐受性良好，TEAEs停药率低，并持续展现显著抗肿瘤活性（ORR 100%，CR 52%，uMRD4 86%），即使在高危遗传学及BTKi经治亚组中亦表现出令人鼓舞的疗效。近3年随访中仅1例进展，36个月PFS率高达95%，标志着这一联合方案在R/R CLL中达到了罕见的长期疾病控制水平。

专家点评

R/R CLL的治疗长期面临一个核心矛盾：疗效越强的方案，往往伴随越高的毒性代价，尤其对于高龄、合并症多、多线经治的患者群体，治疗窗口极为狭窄。BTKi单药虽可作为后线选择，但缓解深度不足导致持续治疗模式难以打破；维奈克拉联合方案在R/R人群中虽有效，但在高危患者中的uMRD表现及长期耐受性仍有提升空间。

正是在这一背景下，本研究呈现的SZ方案在R/R CLL中的数据令人印象深刻——全人群36个月PFS率95%、CR率54%、uMRD4率86%，这三个数字分别代表了疾病控制、缓解深度和生物学清除三个维度的卓越水平，组合在一起便构成了一个几乎完整的“临床治愈潜力拼图”。尤其值得注意的是，这些疗效是在高危特征极为突出的患者群体中实现的：37%携带TP53突变/del(17p)、77%为IGHV未突变——这些患者传统上被认为是预后最差的亚组，对化疗和维奈克拉单药反应均不理想。在此类人群中实现100%的ORR和94%的24个月PFS，无疑证明了索托克拉的强效BCL2抑制与泽布替尼的协同组合，至少在一定程度上克服了高危遗传学带来的不良预后屏障。

MRD的动力学同样值得深究：最佳uMRD4率为86%，且从24周的52%持续提升至96周的82%，这一“随时间递增、不转阳”的模式与一线治疗中观察到的趋势高度一致，有力反驳了“复发难治患者因肿瘤异质性更强而对靶向联合治疗反应钝化、MRD清除速度慢且易反弹”的顾虑——实际上，R/R患者虽肿瘤负荷更大、克隆复杂性更高，但SZ方案的持续清除作用仍能在96周内稳步推进MRD深度，最终达到与一线方案相近的高水平uMRD。

安全性维度上，零TLS、零治疗相关死亡、仅8%因AE停药，在随访近3年的背景下尤为难能可贵——高血压（11%）作为泽布替尼相关不良事件在预期范围内，而感染（肺炎11%）的管理则是未来临床推广中需要关注的重点，尤其在IGHV未突变、多线治疗后的免疫功能低下患者中，应重视感染预防与早期干预。

总体而言，SZ方案在R/R CLL中交出的这份近3年随访答卷，无论是疗效深度还是持久性，均达到了同类联合方案中的标杆水平，为那些渴望“有限疗程后长期停药”的复发患者提供了极富希望的全口服、便捷、安全的新选择。

参考文献

Abstract PS1697. Updated safety and efficacy of all-oral 索托克拉 + 泽布替尼 in relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL), including patients with del(17p)/TP53. EHA Annual Meeting 2026.

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-wangr