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新一代BCL2抑制剂索托克拉单药在中国BTKi经治R/R MCL人群疗效确切，安全谱与全球人群高度一致

07月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）属于难以根治的B细胞非霍奇金淋巴瘤，疾病极易反复进展，经BTK抑制剂治疗失败后的复发/难治性（R/R）MCL临床治疗选择稀缺，患者预后较差。维奈克拉作为第一代BCL2抑制剂虽可用于该类人群，但存在药物蓄积、骨髓抑制突出等局限。索托克拉为新一代BCL2抑制剂，对靶点选择性、药理活性均优于维奈克拉，且半衰期短、无体内蓄积风险。全球Ⅰ/Ⅱ期研究BGB-11417-201（NCT05471843）初步证实索托克拉单药相较历史对照可显著提升客观缓解率（ORR），达到预设主要研究终点。本次EHA壁报公布该研究中国亚组完整数据，针对既往接受过BTK抑制剂治疗的中国R/R MCL患者，系统验证索托克拉单药的本土人群疗效与安全性，证实中国患者疗效、不良反应特征与全球整体人群无明显差异，为国内BTK抑制剂耐药后MCL患者提供全新单药靶向治疗证据。

研究背景

MCL目前仍无根治性手段，患者经多线治疗后易出现BTK抑制剂耐药，后续治疗手段有限。索托克拉相较于维奈克拉拥有更高BCL2靶点亲和力与药理活性，代谢半衰期短，不存在药物蓄积带来的叠加毒性风险。全球开放标签Ⅰ/Ⅱ期研究BGB-11417-201入组既往接受BTK抑制剂治疗的R/R MCL患者，全球队列索托克拉单药ORR 52.4%，显著优于30%的历史对照，达到主要疗效终点。本次研究聚焦该试验中国亚组人群，独立评估索托克拉单药在中国BTK抑制剂经治R/R MCL患者中的安全性与抗肿瘤活性，填补国内人群用药数据空白。

研究方法

本研究为全球多中心开放标签Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT05471843），本次分析为预设中国患者亚组数据。入组标准为成人R/R MCL患者，既往至少接受1种抗CD20单抗方案及至少1种BTK抑制剂治疗。试验分为两部分：第一部分为剂量爬坡与安全性扩展阶段，给药剂量160mg或320mg每日一次；第二部分为疗效扩展阶段，统一采用320mg每日一次给药；所有患者均经过约4周缓慢剂量爬坡给药，降低肿瘤溶解综合征发生风险。

亚组分析分别评估两阶段全部中国患者的安全性，重点分析第二阶段疗效扩展队列的核心疗效终点，终点包含独立评审委员会（IRC）、研究者（INV）双维度评估的ORR、起效时间（TTR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。数据截止时间为2025年7月18日。

研究结果

共纳入55例中国患者，分为160mg队列10例、320mg队列45例（Ⅰ期11例 +Ⅱ期34例），核心数据以320mg剂量组为主要分析对象，中位随访时长14.1个月（0.1~28.7个月）；患者中位年龄66岁，男性占73%，89%确诊时为Ⅲ/Ⅳ期，27%伴≥5cm大肿块，64%为中/高简化MCL国际预后指数，24%携带TP53突变；患者中位既往治疗线数2线（1~8线），47%接受≥3线治疗，20%用过2种及以上BTK抑制剂，80%因疾病进展停用末次治疗，基线特征与全球整体人群基本匹配。

疗效扩展阶段34例320mg剂量患者中，IRC评估ORR为62%，中位起效时间1.8个月，中位DOR 15.8个月，中位PFS 11.9个月，中位OS尚未达到，IRC与研究者评估的各项疗效指标趋势一致，缓解深度、缓解持久性均与全球人群结果相近。

表1. 中国亚组人群的疗效重点数据

全部45例320mg剂量中国患者安全性数据显示，中性粒细胞计数下降为最常见任意级别治疗相关不良事件（53%），同时是发生率最高的≥3级不良事件（20%）；数据截止时仅27%患者仍持续治疗，58%因疾病进展停药；27%患者出现严重治疗相关不良事件，肺炎、血小板下降各占7%；9%患者因不良反应停药，4%出现治疗相关死亡，原因为多器官功能损伤、呼吸衰竭，判定与基础疾病及研究药物相关；共3例发生肿瘤溶解综合征，其中2例实验室型、1例临床型，均一过性好转且无后遗症，无患者因TLS中断治疗；中国人群≥3级不良反应、严重不良反应、致死性不良反应发生率与全球队列基本持平。

研究结论

与全球人群结果保持一致，索托克拉单药在既往BTK抑制剂治疗失败的中国R/R MCL患者中展现明确抗肿瘤活性，整体安全可控，不良反应谱、严重事件发生率与全球人群无显著差异，320mg为优选治疗剂量。目前一项评估索托克拉联合泽布替尼治疗R/R MCL的全球Ⅲ期注册临床试验（NCT06742996）正在开展，将进一步验证该药物联合方案的临床价值。

专家点评

BTK抑制剂耐药是当前R/R MCL临床治疗的关键瓶颈，该类患者肿瘤增殖依赖BCL2抗凋亡通路激活，传统化疗、单药靶向药物缓解率偏低，维奈克拉虽可用于后线治疗，但药物蓄积会持续加重骨髓抑制，且缺乏中国人群大样本数据支撑，而TP53突变、多线治疗暴露、BTK抑制剂耐药等高危人群更是缺少有效治疗手段，索托克拉凭借优化的分子结构实现更强BCL2抑制活性与无蓄积的代谢特征，从机制层面弥补第一代BCL2抑制剂的短板，本项中国亚组分析为国内临床提供了本土化真实循证证据，具备多重临床参考价值：

首先该研究入组人群基线高度贴合国内临床实际，近九成患者为晚期、近四分之一携带TP53突变、近半数经过三线及以上治疗，IRC评估62%的ORR显著优于传统后线单药方案，15.8个月的中位DOR、11.9个月的中位PFS证实药物可实现稳定、持久的疾病控制，即便多重BTK抑制剂暴露患者仍能获得临床缓解。

其次，安全性数据显示中国人群不良反应谱与全球队列高度统一，中性粒细胞减少为主要血液学毒性，临床可通过粒细胞刺激因子、剂量调整等手段管理，仅少数患者出现一过性肿瘤溶解综合征且均可恢复，无永久性脏器损伤，药物整体耐受度适配老年、多线治疗后体质偏弱的MCL患者，同时仅9%患者因不良反应停药，相比维奈克拉单药治疗停药风险更低。另外本研究同步验证了4周缓慢爬坡给药方案的实用性，可有效降低TLS风险，为国内临床用药流程提供标准化参考。

总体而言，该研究首次证实新一代BCL2抑制剂单药在中国BTK抑制剂耐药MCL人群中的稳定获益，填补国内后线靶向治疗数据空白，可为国内临床BTK抑制剂失败后MCL患者提供全新单药治疗选择，同时为后续索托克拉联合泽布替尼双靶向方案在中国人群的应用奠定基础，待全球注册Ⅲ期研究结果公布后，有望进一步完善国内R/R MCL后线靶向治疗体系。

参考文献

1、Abstract PF961. Phase 1/2 study of sonrotoclax (BGB-11417) monotherapy in Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor-pretreated relapsed/refractory mantle cell lymphoma (R/R MCL): a Chinese subpopulation analysis. EHA Annual Meeting 2026.

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-wangr