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索托克拉联合泽布替尼在CLL一线治疗中实现突破性uMRD率，BTKi + BCL2i组合步入“深度缓解”新时代

07月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局在过去十年间经历了从化学免疫治疗向靶向治疗的革命性转变。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的持续治疗和BCL2i维奈克拉为基础的固定疗程方案，已成为当前标准治疗的中流砥柱。然而，临床实践中仍存在未被满足的需求：一方面，长期BTKi治疗面临累积毒性、耐药及患者依从性挑战；另一方面，现有的初代BTKi+BCL2i联合方案虽提高了深度缓解率，但外周血微小残留病灶阴性（uMRD）率仍未达到理想水平，尤其是在高危遗传学亚组中。能否通过药物优化，进一步提升缓解深度并缩短治疗时限，同时不牺牲安全性，是当前CLL研究的热点。近期在EHA 2026上更新的关于新一代高选择性BCL2i索托克拉联合新一代BTKi泽布替尼治疗初治CLL/SLL的Ⅰb期研究数据（摘要S145），为这一命题提供了极具说服力的初步答案。

口服、固定疗程的BTKi-BCL2i联合方案是CLL一线治疗中有效且便捷的选择。然而，当前包括第二代BTKi在内的联合方案普遍存在uMRD率偏低的问题，限制了患者实现深度缓解和长期无进展生存（PFS）的潜力。索托克拉作为新一代BCL2i，其药理学效力约为维奈克拉的14倍，理论上可通过更强的BCL-2蛋白抑制能力提升肿瘤清除深度。基于这一科学假设，研究者开展了本项Ⅰ/Ⅰb期临床研究，旨在评估泽布替尼联合索托克拉（320 mg剂量组）在初治CLL/SLL患者中的安全性与有效性。

本研究为开放标签、多中心Ⅰ/Ⅰb期临床试验（NCT04277637）。治疗方案采用泽布替尼320 mg每日一次（QD）单药导入8-12周，随后加用索托克拉并以剂量递增方式达到目标剂量320 mg QD。患者持续接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受毒性或按方案规定在完成96周联合治疗后选择停药。研究的主要终点为安全性。次要终点包括总缓解率（ORR）。探索性终点涵盖外周血流式细胞术及二代测序（NGS）评估的uMRD4（<10⁻⁴）和uMRD5（<10⁻⁵）率。

患者基线与治疗暴露

截至数据截止时，索托克拉320 mg队列共入组86例患者，中位随访时间为30.9个月（范围3.1-41.9个月）。45例（52%）患者仍在接受治疗，40例（47%）已停用索托克拉，其中85%（34例）为按方案规定的主动停药。这一高比例的计划性停药反映了固定疗程策略的可行性。

安全性分析

最常见的任何级别治疗期间不良事件（TEAE，发生率≥30%）包括中性粒细胞减少（38%）、挫伤（38%）、COVID-19（33%）和上呼吸道感染（30%）。≥3级TEAE中以中性粒细胞减少最为常见（29%）。值得关注的是，本研究未观察到肿瘤溶解综合征（TLS）事件，且无治疗相关死亡发生。这一安全性特征与维奈克拉为基础的联合方案相比具有明显优势，后者常需住院监测TLS风险。

疗效分析

在84例可评估疗效的患者中，ORR达到100%，其中46例（55%）获得完全缓解（CR）。中位至缓解时间为2.6个月（范围1.5-9.1个月）。更为引人注目的是，320 mg队列中无一例患者出现疾病进展，30个月PFS率估计为100%。

在MRD深度缓解方面，流式细胞术评估的最佳uMRD4率为99%（83/84），而在携带TP53/del(17p)突变的高危患者中，uMRD4率更是达到100%（10/10）。从达到索托克拉目标剂量至实现uMRD的中位时间为3.0个月（范围2.3-27.4个月）。按时间节点分析，第24周、48周和96周的最佳uMRD4率分别为81%（69/85）、91%（63/69）和98%（55/56），呈现持续深化的趋势。尤为重要的是，无一例uMRD4患者逆转为MRD4阳性状态。在NGS可评估人群中，最佳uMRD5（<10⁻⁵）率达到86%（66/77），提示该联合方案可实现分子学层面的深度缓解。

结论

索托克拉联合泽布替尼方案耐受性良好，在初治CLL/SLL患者中实现了超过90%的uMRD率，且在高危细胞遗传学异常患者中同样表现出色。该联合方案在uMRD的深度和动力学特征上展现出优于现有联合治疗的差异化优势。目前，索托克拉联合泽布替尼的两项Ⅲ期临床试验（NCT06073821、NCT07277231）正在进行中，有望为这一联合方案在CLL一线治疗中的地位提供更高等级循证证据。

专家点评

del(17p)/TP53突变是CLL/SLL预后最差的高危分型，传统治疗及现有维奈克拉联合BTKi标准方案均难以实现稳定深度MRD清除，长期复发风险居高不下，如何提升该人群uMRD阴性率是临床亟待解决的核心难题，口服双靶向有限疗程方案已是CLL一线治疗主流方向，药物靶向活性直接决定肿瘤清除深度，第一代BCL2i维奈克拉结合亲和力有限，无法彻底清除微量肿瘤细胞，而本研究采用的索托克拉经分子优化后药理活性提升14倍，从机制层面为更高比例深度缓解提供理论支撑，30.9个月长期随访数据也充分验证了这一药理优势。

该研究具备多重突破性临床价值，其一全人群100% ORR与100%预估30个月PFS率，同时96周98%的uMRD4阴性率，且无患者出现残留复阳，证实该方案可实现稳定的功能性治愈状态；其二针对最难治的TP53/del(17p)突变亚组达到100%最佳uMRD4缓解，有效填补高危人群深度治疗空白；其三整体安全性可控，无肿瘤溶解综合征及治疗相关死亡，仅中性粒细胞减少为主要3级及以上不良反应，临床干预手段成熟，适配老年、合并基础疾病的CLL患者群体。

从临床转化视角来看，现有标准双靶向方案复发根源多为微量残留肿瘤细胞未被清除，索托克拉强效促凋亡作用可加快肿瘤细胞清除，24周即可实现超八成患者uMRD阴性，缓解动力学显著优于现有方案，且全口服固定疗程模式无需终身服药，有效减轻患者长期治疗的经济与毒性负担，契合当前CLL追求有限疗程、临床治愈的治疗目标。

综上所述，索托克拉联合泽布替尼在初治CLL/SLL中展现出卓越的疗效和可控的安全性，其>90%的uMRD率和在高危患者中的优异表现，标志着CLL一线治疗可能迎来新的突破。随着Ⅲ期临床试验的推进，这一联合方案有望成为CLL固定疗程治疗的新标杆，为患者带来更深缓解、更长生存和更高生活质量的治疗选择。

参考文献

1、Abstract S145. First-line treatment of CLL/SLL with the all-oral combination of sonrotoclax and zanubrutinib achieves undetectable minimal residual disease rates of >90%, including in patients with del(17p)/TP53. EHA Annual Meeting 2026.

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-wangr

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乔世建

兰考县中心医院 | 肿瘤科

一线治疗迎来新突破