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复发/难治套细胞淋巴瘤治疗新曙光：索托克拉联合泽布替尼展现深度持久缓解潜力，固定疗程停药后持续缓解

07月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）在B细胞非霍奇金淋巴瘤中兼具侵袭性特征与复发难治的临床困境。尽管一线免疫化疗及自体造血干细胞移植能为部分患者带来长期生存，但多数患者终将面临复发，且随着治疗线数增加，缓解持续时间逐次缩短，治疗选择日趋受限。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世显著改善了复发/难治性（R/R）MCL的预后，但单药完全缓解（CR）率偏低、耐药不可避免以及长期安全性问题仍是临床痛点。BCL2抑制剂维奈克拉联合伊布替尼虽显示了协同增效前景，但耐受性与缓解深度仍有提升空间。新一代高选择性BCL2抑制剂索托克拉，凭借更强的药理活性与更优的药代动力学特征，联合新一代BTKi泽布替尼，能否在R/R MCL中实现“高效低毒”的突破？近期在EHA2026以壁报形式公布的Ⅰb期研究更新数据（摘要PF933），为这一策略提供了重要的循证支持。

研究背景

MCL以反复复发和短缓解期为特征，现有治疗方案在R/R阶段疗效有限。维奈克拉联合伊布替尼虽在R/R MCL中展示了一定活性，但临床仍需耐受性更好、疗效更优的治疗选择。索托克拉作为新一代BCL2抑制剂，相较于维奈克拉具有更高的选择性和药理学效力，半衰期更短且无药物蓄积。泽布替尼作为新一代共价BTK抑制剂，脱靶不良反应更少，且已获FDA批准用于R/R MCL。基于上述药理学优势，研究者开展了本项Ⅰ/Ⅰb期临床研究，旨在评估索托克拉联合泽布替尼在R/R MCL患者中的安全性与有效性。

研究方法

本研究为一项开放标签、多中心Ⅰb期剂量递增与扩展研究（NCT04277637），纳入既往接受≥1线治疗的R/R MCL成人患者。治疗方案采用泽布替尼导入期（320mg QD或160mg BID，持续8-12周），随后加入索托克拉并阶梯式爬坡至目标剂量（80、160、320、640mg QD），以最大限度降低TLS风险。联合治疗持续至疾病进展、不可耐受毒性或96周后选择性停药。主要终点为安全性（包括按Howard标准评估的TLS事件），次要终点为基于Lugano 2014标准的客观缓解率（ORR）。数据截至日期为2025年12月6日，中位随访约25.5个月。

研究结果

共入组51例患者，分配至索托克拉80mg（n=6）、160mg（n=13）、320mg（n=27）、640mg（n=5）剂量队列，90.2%（46/51）启动了联合治疗。中位年龄68岁，70.6%为男性，既往中位治疗线数为1线（范围1-4），其中15例曾接受造血干细胞移植（1例异基因、14例自体）、1例CAR-T、4例BTKi经治。最大耐受剂量未达到，确定扩展期推荐剂量（RP2D）为索托克拉 320mg联合泽布替尼。

安全性方面，41.2%患者停用联合治疗，11.8%仅停用泽布替尼。导致停用联合方案的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率为7.8%（4例），仅停用泽布替尼者为3.9%（腹泻、隐球菌脑膜脑炎各1例），无患者仅因索托克拉毒性停药。TEAEs导致死亡2例（肺炎、腹腔脓毒症）。最常见任何级别TEAEs为腹泻（37.3%）、中性粒细胞减少（33.3%）和COVID-19（33.3%）；≥3级TEAEs发生率为66.7%，以中性粒细胞减少最多（21.6%）。严重TEAEs发生率为41.2%，肺炎（15.7%）居首。在320mg推荐剂量组中，任何级别腹泻发生率为51.9%（多为1-2级），≥3级中性粒细胞减少为22.2%。全人群中未发生任何实验室或临床TLS事件。

疗效方面，51例全剂量人群ORR为80.4%，CR率高达60.8%，中位至CR时间为6.4个月（范围1.5-32.5）。中位随访25.5个月，达到CR的31例患者中有25例（80.6%）仍维持CR状态。320mg剂量组（中位随访21.3个月）ORR为81.5%（22/27），CR率59.3%（16/27），中位缓解持续时间（DOR）未达到，30个月DOR率为77.7%（95% CI 50.2%-91.2%）。值得注意的是，4例既往BTKi经治患者中2例达到PR；而选择在96周后停药的6例患者均获CR，且停药后中位9.6个月（范围2.9-12.1）仍持续完全缓解，无进展迹象。

研究结论

索托克拉联合泽布替尼方案耐受性良好，在R/R MCL患者中展现出有前景的抗肿瘤活性。目前，一项评估索托克拉320 mg联合泽布替尼的Ⅲ期注册临床试验（NCT06742996）正在进行中。

专家点评

MCL在复发难治阶段的治疗困境长期困扰临床——患者对后续治疗的缓解率逐次下降，无进展生存期随线数增加而显著缩短，尤其是BTKi治疗后进展的患者，中位OS常不足半年。当前标准挽救治疗如BTKi单药或联合化疗虽能提供短期疾病控制，但CR率低且缓解难以持久，而维奈克拉与BTKi的联合虽在SYMPATICO等研究中展现出协同作用，但维奈克拉的TLS管理复杂、每日一次固定服用带来的药物蓄积及对CYP3A4的强依赖，在体质虚弱、多药共用的MCL老年患者中常面临剂量调整和治疗中断的挑战。

正是在这一背景下，本研究呈现的SZ方案数据令人振奋——在全剂量组中，ORR达到80.4%，CR率高达60.8%，这一缓解深度在R/R MCL的靶向治疗研究中处于领先水平。更为关键的是，80.6%的CR患者在中位随访25.5个月时仍维持CR状态，30个月DOR率达到77.7%，提示该联合方案不仅能诱导高比例的深度缓解，更能维持持久的疾病控制。在RP2D剂量组（320 mg）中，ORR为81.5%，CR率为59.3%，疗效与全剂量组保持一致，进一步确认了320 mg作为最佳剂量的合理性。特别值得关注的是，所有6例主动停药的患者均达到CR并维持CR，中位停药时间已达9.6个月，这一“停药后持续缓解”的现象为固定疗程治疗策略在R/R MCL中的应用提供了初步证据，若能在更大样本中得到验证，将有望改变R/R MCL需长期持续用药的传统模式。

安全性维度上，泽布替尼的低脱靶特性与索托克拉的短半衰期、无蓄积设计形成了理想的互补——尽管320mg剂量组腹泻发生率51.9%，但绝大多数为低级别且可控，未因此停药；而零TLS事件则验证了8-12周BTKi单药导入减瘤后阶梯式爬坡策略的合理性，这相比维奈克拉联合伊布替尼方案中繁琐且需频繁住院监测的TLS预防流程具有明显的实践便利性。

综上所述，SZ方案在R/R MCL中展现出卓越的疗效和可控的安全性，其高CR率、持久缓解以及无TLS的安全性特征，使其有望成为R/R MCL治疗的新选择，为患者带来更深缓解、更长生存的治疗获益。

参考文献

Abstract PF933. Combination treatment with novel BCL2 inhibitor sonrotoclax (BGB-11417) and zanubrutinib in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma (R/R MCL): results from a phase 1/1b study. EHA Annual Meeting 2026.

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-wangr