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从“可耐受”到“高效低毒”：ZBR方案为老年套细胞淋巴瘤患者带来的治疗新思路

07月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一类兼具侵袭性与惰性的B细胞非霍奇金淋巴瘤，中位发病年龄超过65岁，多数患者确诊时已属晚期，且常伴随骨髓受累与结外播散。对于不适合自体造血干细胞移植的老年患者，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案长期被视为一线治疗的重要选择，但其伴随的骨髓抑制与感染风险始终制约着临床应用的广度与深度。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的加入为老年MCL的治疗注入了新活力，然而如何在保证疗效的同时进一步降低毒性、实现持续深度缓解，仍是临床实践中亟待回答的问题。近期，新一代高选择性BTK抑制剂泽布替尼联合年龄调整型BR（ZBR方案）并序贯泽布替尼维持治疗的探索，为这一困境带来了新数据。北京大学第三医院团队发表于Leukemia & Lymphoma杂志的这项回顾性研究，系统性评估了该方案在真实世界老年MCL患者中的价值，值得深入剖析。

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该研究为单中心回顾性分析，纳入2021年1月至2025年7月于北京大学第三医院确诊并接受ZBR方案的老年MCL患者（年龄≥65岁，n=23）。具体方案为：泽布替尼160mg bid持续口服，联合年龄调整型苯达莫司汀（70mg/m²，d1-2）及利妥昔单抗（375mg/m²，d1），每28天为一周期，共6周期诱导；诱导后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）者，进入泽布替尼单药维持治疗（160mg bid）至少2年。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括CR率、总缓解率（ORR）、总生存期（OS）、uMRD率及免疫功能动态恢复情况。

中位随访27个月。基线特征显示高危比例不低：73.9% Ki-67≥30%，91.3%为Ⅳ期，MIPI高危占34.8%，38.9%（7/18）伴TP53突变。诱导结束时，CR率达73.9%，ORR达91.3%。意向治疗人群的24个月PFS率为75.4%，24个月OS率为90.7%。

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图1. MCL患者的PFS和OS

MRD可评估患者中，诱导后uMRD率达88%，维持治疗后提升至94%。免疫重建方面，CD4+ T细胞及NK细胞在诱导期显著下降至谷值，但在泽布替尼维持期间呈逐步恢复趋势，至维持24个月时，CD4+ T细胞均值恢复至260.67±144.93 cells/μL，83.3%患者恢复至≥200 cells/μL。

安全性方面，≥3级血液学毒性主要为白细胞减少（34.8%）、中性粒细胞减少（17.4%）及血小板减少（17.4%）；肺炎发生率为13.0%（≥3级 8.7%），房颤及出血事件各1例（4.3%），未见预期外严重安全信号。

总体而言，ZBR方案联合泽布替尼维持治疗在老年MCL患者中展现了高缓解率、持久的疾病控制、深度的MRD转阴及可耐受的安全性，且诱导期免疫抑制在维持期可逐渐恢复，提示该方案是老年MCL有前景的一线治疗策略，值得前瞻性验证。

专家点评

MCL的老年患者治疗始终是淋巴瘤领域最具挑战性的课题之一。这一群体占新发病例的绝大多数，却因生理储备下降、合并症累积而无法耐受强化疗或移植。BR方案在过去十年确立了其标准地位，但“标准”并不意味着“理想”——超过三分之一的感染发生率、化疗相关的持续免疫抑制，以及不可避免的疾病复发，迫使临床医生不断追问：能否在保留BR骨架疗效的同时，为其装上更精准的“导航”与更温和的“引擎”？

本研究的探索正是在这一背景下展开的。研究者并未选择简单叠加药物，而是进行了两个层面的优化：一是将苯达莫司汀剂量调整至70 mg/m²，以年龄适应性策略降低骨髓毒性；二是引入高选择性BTKi泽布替尼，并在诱导后延续单药维持。这种“诱导-巩固”的连续BTK抑制模式，与当前MCL治疗理念中“持续靶向抑制优于间断打击”的趋势相契合。从疗效数据看，73.9%的CR率与91.3%的ORR，考虑到本研究纳入了更高比例的高危患者（近35%为高危MIPI，近40%携带TP53突变），这一疗效表现具有明确的临床价值。尤其值得关注的是深度缓解数据。诱导结束后88%的患者达到外周血uMRD，维持6个月后升至94%。在MCL中，MRD阴性状态与长期预后密切相关，如此高比例的持续uMRD提示泽布替尼维持不仅能巩固诱导疗效，还可能进一步清除残余肿瘤细胞。

安全性维度上，本研究进一步印证了泽布替尼的选择性优势。一代BTKi相关的房颤、大出血等事件在老年患者中尤为棘手，而本研究中房颤与出血各仅1例且均为1级，与泽布替尼在ALPINE、SEQUOIA等研究中展现的心脏安全性表现一致。血液学毒性虽仍是主要不良事件，但3-4级中性粒细胞减少（17.4%）和血小板减少（17.4%）的发生率，在减量化疗背景下处于可接受范围。当然，2例感染相关死亡（COVID-19与脓毒性休克）提醒我们，老年患者的感染防控仍是全程管理的重点，尤其在诱导期中性粒细胞减少窗口期需加强监测。

免疫功能动态监测是本研究的另一亮点。CD4+T细胞与NK细胞在化疗诱导后显著下降，但在泽布替尼维持期间逐步恢复，24个月时接近或达到基线水平。这一模式具有双重意义：其一，说明年龄调整剂量的苯达莫司汀对免疫系统的打击相对可控；其二，提示泽布替尼维持阶段可能通过调节肿瘤微环境或减轻肿瘤负荷，为免疫重建创造条件。对于老年患者而言，免疫功能的恢复直接关系到长期感染风险和生活质量，这一发现增强了ZBR方案作为长期治疗策略的可行性。

展望未来，老年MCL的治疗格局正朝着两个方向演进：一是基于老年综合评估（CGA）的精准分层，区分“fit”与“unfit”患者，从而在不同生理储备人群中选择化疗联合靶向或纯靶向无化疗方案；二是在生物标志物指导下进行个体化升级，对TP53野生型、低危患者采用相对温和的长程控制策略，对高危患者则探索更强化的联合方案。本研究的结果与正在进行的MANGROVE试验（泽布替尼联合利妥昔单抗）方向一致，共同指向以新一代BTKi为核心的老年MCL治疗新范式。

综上所述，这项回顾性研究以扎实的数据表明，泽布替尼联合年龄调整BR诱导及维持方案在老年MCL患者中实现了疗效、深度缓解与安全性的较好平衡。尽管其证据级别受限于研究设计，但其所传递的治疗理念——以选择性BTKi贯穿全程、以适应性化疗降低毒性、以分子学缓解和免疫重建评估长期价值——为临床实践提供了值得借鉴的思路。期待后续大规模前瞻性研究能够进一步验证ZBR方案的地位，并最终惠及更广泛的老年MCL患者。

参考文献

[1] Hao X, Zhang J, Liu S, et al. Efficacy and safety of zanubrutinib combined with age-adapted bendamustine and rituximab followed by zanubrutinib maintenance therapy in elderly patients with mantle cell lymphoma: a retrospective analysis. Leuk Lymphoma. 2026;67(6):1308-1316.

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-wangr