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循证有例｜同源异灶：同步HER2驱动双原发乳腺癌与胃贲门癌一例

07月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

同步性双原发恶性肿瘤在临床上较为罕见，当两种肿瘤均存在可靶向的分子改变时，诊断和治疗面临双重挑战。本文报道一例77岁女性同步性HER2阳性乳腺癌（Luminal B型）和HER2阳性胃贲门癌的病例，通过精准的分子病理诊断，实现了以曲妥珠单抗单药同治两癌的治疗策略。

病例介绍

患者，女，77岁，因右乳腺钼靶提示BI-RADS 5类病灶收入肿瘤科。合并多种基础疾病，无特殊肿瘤家族史。主诉为右乳腺肿块，伴进行性吞咽困难和体重快速下降（1.5个月内下降10kg）。

临床检查与初步诊断

乳腺评估：核心针穿刺活检确诊为2级浸润性导管癌。免疫组化示ER阳性、PR阳性、HER2 IHC评分2+（图1A），Ki-67增殖指数15%。CISH证实HER2基因扩增，分子分型为Luminal B型（HER2阳性），临床分期IIIB期（cT4b cN0 cM0）。初始仅予他莫昔芬（20 mg/日）治疗。

胃部评估：治疗过程中吞咽困难进行性加重、体重快速下降（1.5个月下降10 kg），促使进一步检查。CT示胃贲门部胃壁增厚。两次胃镜均因食管狭窄无法通过。最终行诊断性腹腔镜探查，术中获取胃肿瘤标本。

胃贲门肿瘤病理示1级管状腺癌，HER2 IHC 3+（强阳性，图1B），pMMR/MSS，ER阴性、PR阴性。肿瘤因腹腔干完全浸润（cT4b）不可切除。

图 1. (A) 乳腺癌的浸润导管癌中 HER2 的免疫组化染色（评分 2+）。肿瘤细胞在部分肿瘤细胞中显示中等强度、不完整至环状的膜染色，对应于不确定的 HER2 表达模式（IHC 2+）。 (B) 胃底腺癌（G1）中 HER2 的免疫组化染色（评分 3+）。肿瘤细胞在大多数肿瘤细胞中显示强、完整的膜染色，与 HER2 过表达一致（IHC 3+）。

最终诊断：同步性双原发恶性肿瘤——右乳腺Luminal B型（HER2阳性）浸润性导管癌 + 胃贲门HER2阳性管状腺癌。两种肿瘤均为HER2驱动，为曲妥珠单抗同治提供了分子基础。

治疗与随访

MDT决策：患者高龄、合并症多，且肿瘤侵犯腹腔干，手术切除存在致命性大出血风险，故放弃根治性治疗，纳入姑息管理。主要治疗目标为恢复消化道连续性，重建经口进食能力。

治疗方案：姑息性免疫化疗mFOLFOX6方案（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂），联合曲妥珠单抗（每3周方案——负荷剂量8 mg/kg，3周后予维持剂量6 mg/kg，每3周一次），同时继续他莫昔芬（20 mg/日）内分泌治疗。曲妥珠单抗的启动时间恰与第二原发癌的HER2确诊（7天后）重合，两种肿瘤同时开始接受抗HER2治疗。

疗效评估：4周期后CT示疾病稳定，乳腺肿瘤明显缩小，胃癌局部退缩。血清肿瘤标志物显著下降：

肿瘤标志物	基线（诊断时）	4周期化疗后	变化率
CEA（ng/mL）	21.5	14.6	-32.09%
CA 19-9（U/mL）	565	321	-43.90%

CEA正常参考值：非吸烟者<2.5 ng/mL，吸烟者<5 ng/mL；CA 19-9正常参考值：<37 U/mL。标志物下降但仍高于正常范围。

后续转归：治疗维持3个月后，患者一般状况恶化，肿瘤标志物回升，CT提示疾病进展。在考虑二线治疗期间，患者病情迅速恶化，最终死亡。总生存期（OS）为11.25个月。

讨论

同步性双原发癌的流行病学

同步性癌指同时诊断的癌症，异时性癌指间隔2~6个月独立诊断的两种癌症。一项纳入109,054例患者的25年回顾性研究显示，1.63%发生多原发恶性肿瘤，其中70.87%为异时性，29.13%为同步性。文献报道多原发恶性肿瘤的发生率为2%~17%。在乳腺癌患者中，约10%会发生第二原发恶性肿瘤，其中同步性占3%，异时性占7%。然而，两种肿瘤同时为HER2基因扩增的病例在文献中极为罕见。

HER2的分子生物学与靶向治疗

HER2是EGFR家族的跨膜受体酪氨酸激酶，其过表达导致下游PI3K/AKT和MAPK信号通路持续激活，促进不受控制的细胞增殖、存活和转移。HER2与HER3形成异源二聚体，后者虽无激酶活性，但为PI3K等关键信号分子提供停泊位点，这是HER2阳性癌症驱动机制的核心。HER2在乳腺癌中阳性率约14%（SEER数据库），在胃癌中为9%~38%（因研究方法和人群而异）。HER2过表达与预后不良相关，表现为快速肿瘤生长、侵袭性病程和频繁远处转移。Stocker等（2020）强调，HER2状态的预后价值不仅取决于扩增的存在，还与检测方法有关——IHC结果不明确时推荐FISH检测。

本病例的独特性与治疗策略

本病例中两种肿瘤均为HER2驱动，使曲妥珠单抗同治成为可能。曲妥珠单抗既往已用于同步性乳腺癌和结直肠癌的治疗，以及乳腺癌伴同侧锁骨上淋巴结转移的治疗。本例采用mFOLFOX6联合曲妥珠单抗，同时维持内分泌治疗，初始治疗反应良好（肿瘤标志物下降、CT稳定、局部退缩），但3个月后出现进展。治疗失败的原因包括：乳腺癌诊断时已为cT4b局部晚期，胃癌为不可切除的cT4b期，两者共同导致治疗失败。

新型HER2靶向药物的前景

Tucatinib是一种选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂，联合曲妥珠单抗和卡培他滨在HER2阳性转移性乳腺癌（包括脑转移）中显示出显著疗效。Olson等（2023）临床前研究证实，tucatinib联合T-DM1通过协同机制增强HER2内化和降解，提高肿瘤抑制和生存获益，且tucatinib具有颅内肿瘤穿透能力。此外，ADC联合免疫治疗也展现出潜力——动物模型中，T-DM1联合抗CTLA-4和抗PD-L1抗体可产生协同效应。

临床警示

乳腺癌患者出现不明原因的吞咽困难、进行性体重下降时，需高度警惕第二原发恶性肿瘤的可能，而非简单归因于乳腺癌转移。本病例中胃镜因食管狭窄而失败，最终通过腹腔镜探查获得病理诊断，体现了多学科协作在复杂病例中的关键价值。对于不可切除的HER2阳性同步双原发癌，含曲妥珠单抗的全身治疗可作为合理的姑息策略。

小结

本病例报道了一例罕见的同步性HER2阳性乳腺癌（Luminal B型，IIIB期）和HER2阳性胃贲门癌（1级管状腺癌，不可切除），通过mFOLFOX6联合曲妥珠单抗及内分泌治疗，获得短期疾病控制（肿瘤标志物下降、影像学稳定），但最终因疾病进展死亡，总生存期11.25个月。该病例提示：精准的分子病理诊断是实现个体化治疗的前提，病理科与肿瘤科的紧密协作对于制定最佳治疗策略至关重要。对于携带相同可靶向分子改变的同步双原发癌，单一靶向药物同治策略有望减少多药联合带来的毒副作用。ERBB2原癌基因的发现不仅推动了乳腺癌靶向治疗的发展，也为其在其他肿瘤中的应用开辟了新途径。

参考文献

Morka J, et al. Synchronous HER2-Positive Breast and Gastric Cancers: A Dual Diagnostic Challenge With a Single Treatment Possibility. Cureus. 2026;18(6):e111402. doi:10.7759/cureus.111402

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee