慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方国家最常见的成人白血病类型，随着靶向治疗时代的到来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已成为其标准治疗基石。第一代BTKi伊布替尼虽带来持久缓解，但其脱靶效应相关的心血管毒性、出血、腹泻等不良反应显著影响了长期用药的依从性与治疗持续性。新一代高选择性BTKi泽布替尼应运而生，旨在实现更完全、更持久的BTK抑制，同时最大限度减少脱靶效应，改善临床疗效与耐受性。
近期，发表于Oncology and Therapy的一篇综述系统梳理了泽布替尼在CLL/SLL中的药理学特性、关键临床研究证据及未来探索方向。【肿瘤资讯】特邀宁波大学附属第一医院盛立霞教授，结合临床实践对该综述进行深度解读，探讨泽布替尼如何从机制优势转化为临床获益，以及其在一线及复发难治场景中的治疗定位。
药理学特性：高选择性BTK抑制，奠定安全性优势
泽布替尼与伊布替尼、阿可替尼同属共价BTKi，通过不可逆结合BTK蛋白ATP结合口袋中的C481位点发挥作用。但泽布替尼对BTK的选择性显著更高：其对TEC、EGFR等脱靶激酶的亲和力分别较伊布替尼低88倍和42倍，且无主要活性代谢产物。药代动力学方面，泽布替尼游离药物浓度约为伊布替尼和阿可替尼的2倍，在血液和淋巴结中的暴露量高6-8倍，可实现更完全、更持续的BTK占位（>95%）。BID与QD给药方案的药代动力学等效，为临床用药提供了灵活性。
一项纳入10项临床试验、1550例B细胞恶性肿瘤患者的汇总安全性分析显示，泽布替尼最常见的不良事件为上呼吸道感染、腹泻、挫伤、咳嗽、皮疹和高血压，多数为1-2级。BTKi相关特殊不良事件（AESI）如房颤/房扑、高血压和感染的发生率均低于伊布替尼，仅中性粒细胞减少的发生率相对较高。
单药治疗：循证证据充分，一线与复发场景均获验证
初治CLL/SLL：SEQUOIA研究奠定一线地位
SEQUOIA研究是泽布替尼获批用于初治CLL/SLL的关键Ⅲ期试验。Arm A（泽布替尼）与Arm B（苯达莫司汀+利妥昔单抗，BR）的1:1随机对照显示，中位5年随访时泽布替尼显著延长PFS（HR 0.29；p<0.0001），5年PFS率75.8% vs. 40.1%，ORR 97.5% vs. 88.7%。预设亚组分析中，泽布替尼在各亚组中均一致优于BR。特别值得关注的是IGHV突变型患者：该亚组在26.2个月时尚未显现显著差异，但随访至3.5年时PFS优势开始显现（HR 0.40），5年时突变型与未突变型患者的PFS趋于一致（HR 1.35），提示泽布替尼可有效克服IGHV突变状态带来的预后差异。
Arm C中del(17p)患者的5年PFS和OS分别为72.2%和85.1%，ORR达97.3%，证实了泽布替尼在高危遗传学异常人群中的持久疗效。安全性方面，泽布替尼组任意级别房颤/房扑发生率仅7.1%，显著低于ALLIANCE试验中伊布替尼的17%。
复发/难治（R/R）CLL/SLL：ALPINE研究头对头证实优效
ALPINE研究是迄今唯一在R/R CLL/SLL中证实BTKi疗效优于伊布替尼的头对头Ⅲ期试验，共纳入652例既往接受过≥1线治疗的患者。中位随访42.5个月，泽布替尼PFS显著优于伊布替尼（HR 0.68），3年PFS率65.4% vs. 54.4%。高危亚组中优势更为突出：del(17p)/TP53突变患者HR 0.51，3年PFS率59.2% vs. 38.5%。敏感性分析证实，PFS获益主要源于疗效提升而非耐受性差异。ORR方面，泽布替尼亦高于伊布替尼（85.6% vs. 75.4%）。
安全性上，泽布替尼组因AE减量（14.8% vs. 18.2%）或停药（21.4% vs. 28.3%）的比例均更低。心脏AE总体发生率显著更低（25.9% vs. 35.5%），房颤/房扑发生率差异显著（7.1% vs. 17.0%）。泽布替尼组无心脏相关死亡，而伊布替尼组有6例（1.9%）。Q-TWiST分析进一步证实，泽布替尼在整合疾病进展、生存、治疗耐受性和生活质量后，较伊布替尼具有统计学显著的综合获益。
图3. CLL/SLL中的ALPINE研究：ⅰ为整体（意向治疗）人群的PFS，ⅱ为del（17p）和/或TP53突变患者的PFS
BTKi不耐受患者的转换治疗：Study 215
对于伊布替尼和/或阿可替尼不耐受但疾病控制良好的患者，转换至替代BTKi可保留后续治疗选择。Study 215纳入71例对伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者（CLL/SLL 63例）。转换至泽布替尼后，54%的伊布替尼不耐受患者和70%的阿可替尼不耐受患者未再出现原不耐受事件；复发的不良事件中，无一严重程度加重。中位随访期间，伊布替尼不耐受组疾病控制率95%，ORR 70%；阿可替尼不耐受组疾病控制率92%，ORR 54%。
联合治疗：从持续单药迈向限时方案
泽布替尼目前获批为单药治疗，但多项研究正在探索其联合方案的潜力，核心方向是通过BTKi+BCL2i±抗CD20单抗的协同作用，实现深度缓解和限时治疗。
泽布替尼+奥妥珠单抗（GA-101研究）：该Ⅰ期研究纳入45例TN或R/R CLL/SLL患者，中位随访29个月ORR为96%。长期扩展研究中位随访>7年，TN患者ORR达100%，6年COVID-19校正后PFS和OS分别为78.5%和89.5%。
泽布替尼+维奈克拉（SEQUOIA Arm D）：该MRD指导的限时联合方案纳入114例TN CLL/SLL患者，其中58%伴有TP53异常。中位随访31.2个月，10%的患者因达到uMRD4标准而提前停药，59%的患者实现PB uMRD4，中位达uMRD4时间为19个月。2年PFS率为92%，TP53异常与非异常患者疗效相近（94% vs. 未报道）。安全性与泽布替尼和维奈克拉已知谱一致，心脏耐受性良好，无心脏相关死亡。
泽布替尼+索托克拉（BGB-11417-101研究）：索托克拉为第二代BCL2i，与泽布替尼联合在137例TN CLL/SLL患者中显示出极具前景的早期数据：320mg组48周PB uMRD4率高达91%，ORR 100%，无肿瘤溶解综合征。Ⅲ期CELESTIAL-TNCLL研究正在对比该方案与维奈克拉+奥妥珠单抗标准治疗。
泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉（BOVen研究）：Ⅱ期MRD指导三药限时方案中位随访57个月，92%达到PB+BM uMRD4。研究创新性引入ΔMRD400参数，达标者100%在8个月内获得BM uMRD4，MRD阴性持续时间显著更长（51个月 vs. 23个月；HR 4.5；p<0.001）。16例MRD转阳患者再治疗后92%获得缓解，46%重获uMRD4。
里氏转化：联合免疫治疗初显曙光
里氏转化（RT）是CLL/SLL病程中极具侵袭性的组织学转化，约80%为克隆相关，中位OS仅5-14个月。ALPINE研究中泽布替尼与伊布替尼的RT发生率均较低且相近（1.5% vs. 1.2%）。
泽布替尼联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗在RT中的探索令人鼓舞。A317-001研究（7例）ORR为42.9%。更大规模的CLL-RT1 Ⅱ期研究（48例）中位随访13.9个月，ORR达58.3%（预设主要终点已达成；p=0.008），中位PFS 10个月，1年OS 74.7%，心脏毒性罕见。尽管样本量有限，但为RT这一难治领域提供了新的治疗方向。
指南推荐与临床实践定位
基于上述循证证据，泽布替尼已获美国FDA、欧洲EMA等全球主要监管机构批准用于CLL/SLL治疗。2025年NCCN指南（v3.2025）、德国Onkopedia指南及法国FILO指南均明确推荐第二代BTKi（泽布替尼或阿可替尼）优先于伊布替尼用于初治及复发难治CLL/SLL。推荐主要基于头对头研究中第二代BTKi较伊布替尼改善的安全性和泽布替尼在ALPINE中展示的优效PFS。真实世界研究也验证了上述结论：中国322例CLL/SLL患者的回顾性分析显示，泽布替尼2年PFS在初治、二线和三线及以上患者中分别为95.9%、90.8%和78.9%，因AE停药率仅4.3%。
[1] Ghia P, Brown JR, Shadman M, Wendtner CM. A Comprehensive Review of the Role of Zanubrutinib for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. Oncol Ther. 2026;14:519-541.
排版编辑：肿瘤资讯-yc
苏公网安备32059002004080号
