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【医施荟】HEMA公开课第八期｜王三斌教授：AML治疗的新范式——多药联合精准靶向药物的治疗模式

07月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

HEMA公开课系列，旨在汇聚血液肿瘤领域智慧，以雅谈之风，论HEMA前沿。本系列课程深度聚焦血液肿瘤关键治疗靶点，通过权威专家的经验分享与学术思辨，破解临床诊疗难点，推动精准治疗理念落地，为血液肿瘤患者的生存改善与预后优化明晰方向。本期公开课特邀中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院王三斌教授，围绕急性髓系白血病（AML）多药联合精准靶向治疗模式展开深度解析，系统阐述从传统化疗到联合靶向策略的范式演进，以及IDH1抑制剂、FLT3抑制剂、Menin抑制剂等新型药物在联合方案中的临床证据。

本期核心问题

靶向治疗时代的到来，究竟为AML患者带来了多大的生存改善？

IDH1抑制剂三联方案：不适合强化化疗患者的突破性选择？

多药联合精准靶向是否正在成为AML治疗的新范式？

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靶向治疗时代的到来，究竟为AML患者带来了多大的生存改善？

AML是一种预后较差的常见白血病类型。根据SEER数据库2016-2022年的统计数据^[1]，各年龄组AML患者的5年相对生存率差异显著：全年龄组为33.4%，而65岁以上患者仅为13.3%，75岁以上患者更是低至6.3%。这一数据揭示了老年AML患者面临的严峻预后挑战。

AML患者基因高度异质性。一项纳入402例AML患者的研究显示^[2]，IDH1突变（mIDH1）在60岁以上老年人群中呈现显著更高的发生频率，且这类患者往往面临更为严峻的预后挑战。这种基因异质性决定了“一刀切”的治疗模式难以满足临床需求，精准靶向治疗成为必然选择。

AML治疗手段正经历快速迭代。目前国际已获批的靶向药物涵盖多个类别^[3]：IDH1/2抑制剂、FLT3抑制剂、BCL2抑制剂、抗体药物偶联物（ADC）、柔红霉素/阿糖胞苷脂质体（CPX-351）以及去甲基化药物等。此外，Menin抑制剂、免疫治疗及p53/MDM2靶向药物等新兴疗法也在积极研发中（图1）。

图1. AML最新治疗手段的现状与前景

一项来自国际PETHEMA流行病学数据库的回顾性分析^[4]，纳入17908例新诊断AML成人患者，按治疗模式分为三个时期：1990-2006年“统一方案期”、2007-2016年“个体化/分层治疗期”、2017-2024年“靶向治疗期”。结果显示，三个时期的中位总生存期（OS）分别为9.3个月、9.3个月和12.8个月（p<0.001），靶向治疗时代患者生存显著改善。多变量分析证实，在校正年龄、性别、AML类型、ECOG状态、移植和治疗策略后，诊断时期与OS独立相关（图2）。这一证据有力支持了联合靶向药物模式对AML治疗的积极影响。

图2. 与传统化疗相比，联合靶向药物的治疗模式显著改善患者的生存结局

IDH1抑制剂三药联合方案：不适合强化化疗患者的突破性选择？

对于不适合强化化疗（unfit）的AML患者，治疗选择长期受限。IDH1抑制剂艾伏尼布（IVO）联合维奈克拉（VEN）+阿扎胞苷（AZA）的三药方案为这一群体带来了新希望。

一项多中心Ⅰb/Ⅱ期研究在MD安德森癌症中心等四家学术中心开展^[5]，纳入40例初诊IDH1 R132突变AML患者，中位年龄72岁，70%依据ELN 2022分层为高危患者。患者接受VEN 400mg口服每周期第1-14天、AZA 75mg/m²静脉注射每周期第1-7天，IVO 500mg从第一周期第15天口服持续给药、每周期28天。

疗效数据令人振奋：复合完全缓解（CRc）率达93%，客观缓解率（ORR）95%。在可评估MRD的CRc患者中，91%实现流式MRD阴性，至最佳缓解的中位周期数为2（图3）。中位随访35个月时，中位OS和中位缓解持续时间（DOR）均未达到，3年OS率79%、3年DOR率83%，3年累积复发率仅9%。

图3. IDH1抑制剂+AZA+VEN治疗mIDH1 ND AML的最佳缓解情况和可评估CRc患者的流式MRD转阴率

亚组分析显示，无论是否存在信号通路共突变（KRAS、NRAS、PTPN11等）或是否为治疗相关AML（tsAML），三药方案均能实现可观的临床获益。临床采用分周期动态减量优化方案：第1周期中位周期长度为35天，第2-12周期维持该水平；至第12周期时，AZA中位给药时间缩短至5天，VEN中位给药时间缩短至7天，IVO保持500mg持续给药。1例患者因持续血细胞减少停用AZA和VEN，其余患者均以减量后的三药方案维持治疗。安全性方面，3-4级非血液学不良事件以感染（15%）、肿瘤溶解综合征（7.5%）、QTc间期延长（5%）为主，30天和60天死亡率均为0（图4），整体安全性可控。

图4. 三联方案的各周期给药强度和安全性

一项间接比较分析进一步验证了三药方案的优势^[6]。研究将三药方案与IVO+AZA（AGILE研究）及VEN+AZA（VIALE-A研究及既往Ⅰb期汇总分析）进行对比，结果显示三药方案的CR率（66.7%）优于IVO+AZA（47.2%），且显著优于VEN+AZA的mIDH1亚组（27.3%，P=0.003）。校正基线差异后，三药方案相比两种双药方案的OS获益依然显著（图5）。目前，前瞻性Ⅲ期EVOLVE-1研究（NCT06465953）正在全球范围内进一步验证三药方案的疗效和安全性^[7]。

图5. 校正年龄及基线ECOG状态后，三药组对比IVO+AZA组(左)与VEN+AZA组(右)的OS

多药联合精准靶向是否正在成为AML治疗的新范式？

除IDH1抑制剂外，FLT3抑制剂和Menin抑制剂联合VEN+AZA方案也展现出良好前景。

一项真实世界研究纳入53例FLT3/IDH1突变AML患者^[8]，接受VEN+AZA方案联合吉瑞替尼（FLT3突变）或艾伏尼布（IDH1突变）的靶向治疗。结果显示：新诊断mIDH1 AML的CR+CRp率达100%,中位OS尚未达到,且无复发事件；新诊断mFLT3 AML的CR+CRp率达77%，中位OS为14.9个月（图6）。

图6. IDH1抑制剂或FLT3抑制剂联合VEN+AZA方案的真实世界治疗结局数据

Menin抑制剂方面，KOMET-007研究（NCT05735184）采用Ziftomenib联合VEN+AZA治疗新诊断NPM1m AML成人患者^[9]，结果显示CRc率达86%，MRD阴性率（阈值≤0.1%）达68%。安全性特征与VEN+AZA单独治疗相似，未出现新增毒性。

另一项1b期研究采用BN104（Menin抑制剂）联合强化化疗或VEN+AZA治疗新诊断KMT2A/NUP98r或mNPM1 AML患者^[10]。该研究共入组26例患者，25例可评估疗效。研究分为三组：Group A为适合强化化疗的初治患者，Group B为不适合强化化疗的初治患者，Group C为复发/难治性患者；Group A患者接受BN104联合“7+3”方案诱导治疗，Group B和Group C患者均接受BN104联合VEN+AZA方案诱导和巩固治疗；BN104给药方案为200mg、400mg或600mg BID，自第1周期第4天起及后续周期第1天开始给药。

在接受BN104联合VEN+AZA方案治疗的患者中，ORR达91%，且全部为CR；全部可评估患者12个月OS率为96%，仅1例（3.8%）患者死亡，9个月持续缓解率为72%（图7）。安全性方面，26.9%患者出现≥3级感染，其中联合化疗组为37.5%，联合VEN+AZA组为22.2%。上述数据支持BN104联合VEN+AZA作为KMT2A/NUP98r或mNPM1 AML患者一线治疗值得进一步探索的方向。

图7.Menin抑制剂+强化疗/VA治疗ND KMT2A/NUP98r或mNPM1的患者疗效泳道图和生存曲线

综合现有证据，AML治疗正从“统一方案”向“多药联合精准靶向”的新范式演进,针对IDH1、FLT3、NPM1等驱动突变联合相应靶向药物，通过精准分层与机制协同实现深度缓解与长期生存，且安全性可控。未来随着更多Ⅲ期临床研究的推进，多药联合精准靶向有望成为不适合强化化疗及特定分子亚型AML患者的标准治疗策略。

总结

面对AML预后差与异质性强的挑战，联合靶向药物模式正通过显著改善患者生存结局，推动AML治疗向多药联合精准靶向的新范式演进。

IDH1抑制剂联合VEN+AZA方案实现93%的CRc率和79%的3年OS率，以可控的安全性显著改善临床结局与缓解深度；间接比较及Ⅲ期确证性研究进一步验证了三联方案的优越性。

FLT3抑制剂、Menin抑制剂联合VEN+AZA方案的三药组合在真实世界和早期临床研究中显示较好疗效，为不同分子亚型的AML患者提供了精准治疗选择，临床研究持续探索中。

专家介绍

王三斌教授

·中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院血液科主任

·主任医师，博士，博士研究生导师

·云南省“兴滇英才”计划名医

·主要研究方向为造血干细胞移植、免疫细胞治疗及基因治疗。

·云南省医学会血液学分会主任委员

·中国医师协会血液科医师分会委员/云南省医师协会血液科医师分会副主任委员

·中国中西医结合学会血液学专业委员会委员

·全军医学科学技术委员会血液学专业委员会委员

·中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会细胞治疗学组委员

·中国医师协会整合医学医师分会整合血液病血专业委员会委员

·中国中西医结合学会第九届全国委员

·中国老年医学学会血液学分会第二届委员会实验诊断学组副组长。

·发表各类学术论文50余篇，获云南省科技进步一等奖1项，中国实验动物学会科学技术一等奖1项，主持云南省重大课题2项。任SCI期刊Journal of Cancer Research and Clinical Oncology、Current Pharmaceutical Design特约审稿人、Cell子刊Cell Reports Medicine特约审稿人、Blood and Genomics杂志编委。

参考文献

[1]SEER Cancer Stat Facts

[2]Alessandra Galdiero, et al. 2026 EHA. Publication Only PB2716

[3]Int J Clin Oncol. 2026 Jul;31(7):1151-1160. doi: 10.1007/s10147-026-03038-7

[4]2025 ASH oral 40

[5]Jennifer Marvin-Peek, et al. 2026 EHA. Oral s127

[6]Jennifer Marvin-Peek, et al. 2026 EHA. Poster PF513

[7]Hartmut Döhner, et al. 2025 ASH. Publication Number: 5192

[8]Andrius Žučenka, et al. 2026 EHA. Poster PF565.

[9]2025 ASH oral 766

[10]Haiping Dai, et al. 2026 EHA. Poster PF526.

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审批编号：M-TIBSO-CN-202607-00024

排版编辑：yanyan

责任编辑：Mathilda

07月31日

刘敏

濮阳市安阳地区医院 | 其他

AML是一种预后较差的常见白血病类型。