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第三代CD30 CAR-T治疗复发难治CD30+淋巴瘤的长期随访：一项单臂、多中心、I/II期研究

07月29日

作者：王祥民、桑威

单位：徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤中心

来源：肿瘤资讯

桑威

医学博士，副教授，主任医师，博士生导师

徐医附院细胞研究和转化医学中心副主任
徐医附院血液科科副主任,淋巴瘤病区主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国EBV相关疾病工作组秘书长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员
中国抗癌协会第一届T细胞淋巴瘤工作组委员
中国老年医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省医学会血液学分会青年委员会副主任委员
江苏省淋巴瘤联盟副主席
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省“六大人才高峰”“333”人才培养对象
江苏省“科教强卫工程”青年医学人才
国家自然科学基金评审专家

王祥民

医学博士

徐医附院血液科副主任医师
中国血液病康复专业委员会青年委员
江苏省“双创博士”
2019年江苏省优秀博士论文获得者
作为访问学者在日本福岛医科大学留学2年，主要从事造血干细胞移植并发症研究，以第一作者在Haematologica, Thrombosis and Haemostasis 等杂志发表SCI论文数篇。
作为课题负责人主持国家自然科学基金一项，主持江苏省自然科学基金青年项目一项。

研究背景

CD30⁺淋巴瘤的现有治疗结局仍不理想，10-25%的cHL患者初始治疗失败或复发，30%-40%的ALCL患者复发。尽管靶向CD30的抗体药物偶联物已用于临床，但完全缓解（CR）率有限，且毒性相关问题导致不少患者停药。CD30因在良性组织中表达极低，是理想的免疫治疗靶点。

本试验纳入cHL、ALCL及其他CD30阳性淋巴瘤亚型，系统性评估第三代抗CD30 CAR-T细胞疗法的长期安全性与生存结局。试验同步探索CAR T治疗后序贯auto-HSCT巩固治疗的临床获益，旨在为复发/难治性CD30阳性淋巴瘤提供全新治疗方案。

研究方法

试验开展时间为2017年7月至2025年6月，试验地点为徐州医科大学附属医院、苏州大学附属第一医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院，试验类型为单臂、多中心1/2期临床研究，临床试验注册号ChiCTR-OPN-16009069。受试者入组年龄区间为18-70岁，病理经独立病理复核确诊复发/难治性CD30阳性淋巴瘤。cHL、ALCL亚型要求肿瘤细胞CD30表达接近100%，其余淋巴瘤亚型CD30阳性判定标准为恶性细胞表达占比≥20%。配套入组标准包含ECOG体能状态评分≤2分，全身重要脏器功能达标，肌酐＜2.5 mg/dL，转氨酶数值低于3倍正常值上限，血氧饱和度≥95%，胆红素＜2.0 mg/dL，左室射血分数＞40%。受试者需完成至少1线全身化疗，末次化疗结束至入组间隔不少于1个月。试验排除存在精神疾病、近1个月使用免疫抑制剂或糖皮质激素、活动性乙肝/丙肝/HIV感染、重度脏器功能损伤的受试者。既往接受auto-HSCT、BV、抗PD-1治疗不影响入组资格。全部受试者CAR-T细胞输注前未使用桥接治疗。

疗效分级包含CR、PR、SD、PD四类，ORR定义为达到PR及更高缓解等级的受试者占比。OS定义为CAR-T输注当日至任意原因死亡或末次随访的时间跨度。PFS定义为CAR T输注当日至疾病复发、进展或全因死亡的间隔时长。试验主要终点为治疗安全性、ORR；次要终点为PFS、OS。安全性评估覆盖CRS、ICANS、心肝肾重要脏器损伤、生命体征异常的发生频率与严重程度。

研究结果

2017年7月至2025年6月共完成55例CD30阳性淋巴瘤患者筛选，11例受试者筛选失败未入组，排除原因为3例不符合入组标准、2例疾病快速进展、6例CAR T细胞产品扩增失败（图1B）。最终44例受试者成功入组并完成抗CD30 CAR T细胞输注，队列病理亚型分布为33例cHL、6例ALCL、2例灰区淋巴瘤（GZL）、2例非特指型外周T细胞淋巴瘤（PTCL-NOS）、1例血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）（图1B）。

图1.png

图1

受试者中位年龄31.5岁，年龄区间16–65岁。全部受试者均接受过多线既往化疗，既往治疗线数中位数4线，区间1–13线（表1）。19例受试者既往接受BV治疗，占总人群43.2%；33例受试者既往使用抗PD-1药物，占总人群75%。8例受试者既往接受auto-HSCT，其中2例受试者在本次CAR-T治疗后二次接受auto-HSCT巩固（图2）。

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图2

CAR-T治疗前44例受试者全部处于PD或SD状态，初始判定为不适合auto-HSCT移植人群。其中14例受试者因肿瘤负荷过高、身体状态差，同时被判定为疾病状态不适合移植（图3A）。经第三代抗CD30 CAR-T细胞治疗后，14例疾病状态不适合移植的受试者中有11例肿瘤负荷下降、体能改善，重新获得auto-HSCT移植资格。初始30例适合移植的受试者中，1例CAR T治疗后疾病持续进展，丧失移植资格。CAR-T治疗后重新评估，40例受试者符合auto-HSCT移植标准，剩余4例仍不满足移植条件（图3A）。44例受试者中24例完成CAR T序贯auto-HSCT巩固治疗，移植中位时间为CAR T输注后3个月（图2）。剩余20例受试者未开展auto-HSCT，细分原因为5例干细胞动员失败、11例受试者个人拒绝移植、4例CAR-T治疗后失去移植资格（图3A）。

44例可评估受试者CAR T输注2个月后，23例达到CR，19例达到PR，CR率52.3%，ORR 95.5%。CAR-T治疗后即刻的缓解分层，在后续是否接受auto-HSCT两组间无统计学差异，CR对比P=0.545，ORR对比P＞0.999。CAR-T输注后判定为PR的9例受试者中，4例完成auto-HSCT后缓解等级提升至CR（图3B）。

图3A.png 图3B.png

图3

全部受试者中位随访时长37.5个月，随访区间1–96个月。全队列中位OS、中位PFS均未达到随访终点（图4A、图4B）。全队列3年OS率79.0%（95%CI：66.1%-91.9%），3年PFS率74.2%（95% CI：60.3%-88.1%）（图4A、图4B）。cHL受试者3年OS率82.2%、3年PFS率71.5%，与NHL亚型生存数据无统计学差异（图4C、图4D）。生存分层分析显示，CAR-T后接受auto-HSCT的受试者OS、PFS显著优于仅接受CAR T单药的受试者，OS对比P=0.019，PFS对比P=0.017（图4E、图4F）。单独针对cHL人群分层，CAR-T联合auto-HSCT方案同样显著延长OS与PFS（OS P=0.010，PFS P=0.002）。

图4.png

图4

40例CAR-T后符合auto-HSCT移植标准的受试者进一步分层，分为24例完成移植组、16例符合标准但未移植组。两组对比，完成移植组OS显著更长（P=0.027），PFS呈现临界显著延长趋势（P=0.091）。受试者开展auto-HSCT时处于CR或PR状态，对远期OS、PFS无明显影响，两组对比OS P=0.318，PFS P=0.209。多变量Cox回归纳入性别、CAR T治疗后缓解等级、是否序贯auto-HSCT三项变量，分析结果证实，CAR-T后追加auto-HSCT是延长OS的独立保护性因素（P=0.011，风险比7.637，95%CI：1.599–36.471）。既往BV、抗PD-1暴露史、疾病分期、既往治疗线数均未对OS、PFS造成显著影响。随访截止时，共10例受试者因疾病进展死亡。

本试验记录的抗CD30 CAR-T细胞毒副反应谱，与既往同类临床研究结果保持一致。18例受试者发生CRS，占全部人群40.9%，其中16例为轻度可自行缓解，仅2例出现3级及以上重度CRS，占比4.5%。CRS发病中位时间为输注后第3天，发病区间0–10天；CRS持续中位时长5.5天，持续区间1–35天。仅2例重度CRS受试者需要药物干预，经糖皮质激素联合托珠单抗治疗后症状完全控制。CAR-T输注后受试者铁蛋白峰值出现在第7–14天，绝大多数受试者IL-6峰值维持在较低水平。发生CRS的受试者IL-6、铁蛋白峰值浓度显著高于未发生CRS的受试者（P=0.025）。

全部受试者未观察到ICANS发生。血液学毒性为最常见不良事件，3级及以上血液学损伤发生率最高。32例受试者出现中性粒细胞减少，占比72.7%，其中30例达到3–4级重度中性粒细胞减少，占总人群68.2%。20例受试者发生贫血，占比45.5%，10例为3–4级贫血，占比22.7%。22例受试者出现血小板减少，占比50%，19例达到3–4级，占比43.2%。3–4级中性粒细胞减少、贫血、血小板减少中位持续时间分别为9天、14天、9天。仅1例受试者重度中性粒细胞减少在输注后第28天仍未恢复。

24例序贯auto-HSCT的受试者中，21例CAR-T治疗后出现中性粒细胞减少，13例合并贫血，15例合并血小板减少。非血液学感染相关毒性方面，9例受试者出现轻度肺炎，3例发生3级重度肺炎，全部病例在1个月内经抗感染治疗痊愈。皮肤毒性包含8例皮疹，占比18.2%，无需药物干预可自行消退。10例受试者出现一过性转氨酶升高，占比22.7%，其中4例转氨酶升高达到3–4级。其余轻度非血液学不良事件包含乏力、恶心呕吐、腹泻、黏膜炎，全部为1–2级轻度反应。2例受试者auto-HSCT后新发肺炎，抗感染治疗1个月后完全好转。长期随访阶段，无受试者出现移植排斥、新增CAR-T相关毒副反应、新发CRS或ICANS。全程随访未记录任何治疗后继发性恶性肿瘤病例。

抗CD30 CAR T细胞体外制备中位时长17天，制备周期区间10–26天。最终输注产品中CAR阳性T细胞占比区间83.2%–97.4%，cHL与其他CD30阳性淋巴瘤受试者的细胞产品阳性率无明显差异。试验收集16例受试者外周血标本，动态监测体内CAR T细胞扩增与存续状态。外周血CAR-T细胞扩增峰值稳定出现在输注后第7–14天，峰值过后细胞拷贝数逐步下降。部分受试者在CAR-T输注4个月以上，外周血仍可检出CAR DNA拷贝，证实细胞具备长期体内存续能力。

结论

本多中心长期随访试验证实第三代抗CD30 CAR-T细胞单药治疗复发/难治性CD30阳性淋巴瘤，耐受性良好、抗肿瘤临床获益显著。CAR-T细胞治疗后序贯auto-HSCT巩固，能够进一步加深肿瘤缓解深度。该创新序贯治疗方案的临床价值，仍需更大规模、多中心临床试验进一步佐证。

参考文献

Xiangmin Wang,et al. Long-term follow-up of third generation anti-CD30 CAR T-cell therapy in relapsed/refractory CD30+ lymphomas: a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Clin Cancer Res (2026). https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-26-1292

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Elva

07月29日

马建增

阳光融和医院 | 肿瘤内科

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