本期精选5篇在2026年6月份发表的结直肠癌领域文献，部分研究邀请到辽宁省肿瘤医院的张睿教授进行深入解读。
专家介绍
日本九州大学访问学者
辽宁省“百千万人才工程” 百人层次人选；
沈阳市高层次人才 领军人才
美国结直肠外科专委会（ASCRS） 委员
国家结直肠肿瘤质控专家委员会 委员
国家卫健委医疗器械司评审专家
中华结直肠癌MDT联盟 主席
中国抗癌协会第一届青年理事会 理事
中国抗癌协会结直肠肿瘤专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会 常委
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会青委会 副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会 常务委员
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科分会 常务委员
中国抗癌协会结直肠癌肝转移学组 委员
中国人体健康科技促进会肠息肉防治专业委员会 常务委员
中华结直肠外科学院学术委员会 委员
中国临床成果转化学术委员会 常务委员
恩考芬尼联合西妥昔单抗与FOLFIRI方案对比FOLFIRI±贝伐珠单抗治疗BRAF V600E突变型结直肠癌的随机对照研究：BREAKWATER研究队列[1]
基于BREAKWATER试验结果，恩考芬尼+西妥昔单抗（EC）联合mFOLFOX6或FOLFIRI已在多个国家获批用于治疗BRAF V600E突变型转移性结直肠癌（mCRC）。
在BREAKWATER研究队列3中，符合入组标准的147例既往未接受过治疗的BRAF V600E突变型mCRC患者按1:1比例随机分配，接受EC+FOLFIRI方案（n=73）或FOLFIRI±贝伐珠单抗治疗（对照组，n=73）。
截至2025年3月1日，EC+FOLFIRI组经盲态独立中心评审（BICR）评估的客观缓解率（ORR）取得了具有临床意义且统计学显著性的提升（64.4% vs 39.2%，OR=2.756 [95% CI，1.420~5.348]，单侧P值=0.0011），达到主要终点（表1）。
表1：由BICR评估的最佳总体缓解、至缓解时间及缓解持续时间（全分析集）
截至2026年1月6日，关键次要终点也已达成：EC+FOLFIRI组的无进展生存期（PFS）具有临床意义且统计学显著性[HR 0.44（95% CI 0.27~0.70），单侧P值=0.0002，15.2个月vs 8.3个月]。同时观察到EC+FOLFIRI组总生存期（OS）延长[HR 0.56（95% CI 0.34~0.94），NE vs 20.3个月]。EC+FOLFIRI组和对照组的严重不良事件发生率分别为49.3%和44.1%，安全性特征与各已知药物的特征一致。
相较于对照组，EC+FOLFIRI方案在BRAF V600E突变型mCRC患者中显著提升了ORR和PFS，且OS延长。其安全性总体可控，未出现新的安全信号。这些数据支持EC+FOLFIRI方案成为BRAF V600E突变型mCRC患者的又一新治疗标准，有助于实现治疗个体化。
张睿教授：BRAF V600E突变型mCRC预后极差，BREAKWATER研究队列3的最新分析为该人群的一线治疗提供了高质量证据。在FOLFIRI基础上联合恩考芬尼和西妥昔单抗，ORR（64.4% vs 39.2%）、中位PFS（15.2个月 vs 8.3个月）和OS（HR 0.56）均获得显著改善，且各亚组获益一致；联合治疗未显著增加3/4级治疗期间不良事件（TEAE；70.4% vs 80.9%），停药比例反而更低，安全性与可操作性令人信服，可谓“高效且可耐受”。
但从外科视角看，尚有几点未竟之问：研究排除了MSI-H/dMMR患者，而该亚群免疫治疗获益明确，一线治疗优先次序尚待厘清；仅半数患者接受原发灶切除，关键转移负荷及转化切除率数据未充分呈现，外科医生尤为关心的“能否将不可切除转化为可切除”尚未得到直接回答；FOLFOXIRI三药化疗在该人群中是否额外获益也未涉及。
总体而言，该研究为BRAF V600E突变型mCRC患者提供了又一坚实的一线标准治疗选择，有望改变临床实践。该方案高缓解率的特性赋予其显著的转化治疗潜力，值得在MDT中积极讨论；但FOLFOX与FOLFIRI骨架的选择上，需结合既往治疗史、神经毒性风险及转移负荷等因素进行个体化决策，期待后续转化切除率等数据的进一步披露。
ctDNA阳性的可切除结直肠癌患者的辅助化疗后治疗：一项随机III期临床试验[2]
ctDNA可用于结直肠癌（CRC）根治性切除术后分子残留病灶（MRD）的检测，但早期干预能否改善预后仍不确定。ALTAIR是一项嵌入CIRCULATE-Japan平台的随机、双盲、III期试验，旨在评估一种术后辅助ctDNA监测策略，即在分子复发时启动治疗。2020年7月至2023年6月期间，入组患者为接受0~IV期CRC根治性切除、完成标准治疗后ctDNA呈阳性且无影像学疾病证据的患者，按1:1比例随机分配接受曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD/TPI）治疗（n=122）或安慰剂治疗（n=121），疗程6个月。主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS）。FTD/TPI组共有72例患者完成研究治疗，安慰剂组为59例，两组终止治疗的主要原因均为疾病复发。FTD/TPI组的中位DFS为9.30个月，安慰剂组为5.55个月（HR 0.79，95% CI：0.60~1.05，P=0.107）（图1a），该结果虽然显示FTD/TPI组具有数值优势，但未达到统计学显著性，即未达到主要终点。仅IV期疾病患者似乎能从FTD/TPI治疗中获得显著获益（HR=0.53，P=0.012）（图1b），而I~III期疾病患者未检测到显著临床获益（HR=0.86，P=0.375）（图1c）。
FTD/TPI组3级及以上血液学不良事件发生率更高（73.0% vs 3.3%），且未出现新的安全性信号。上述研究结果表明，对于无影像学疾病的ctDNA阳性患者，采用FTD/TPI进行术后辅助干预并未显著改善DFS。ClinicalTrials.gov注册号：NCT04457297。
ELECLA研究：围手术期氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂化疗用于错配修复完整的局部进展期结肠癌的最终研究结果[3]
ELECLA是一项多中心、随机、开放标签的II期对照试验，于2017年3月至2024年6月在西班牙的12家中心进行。本文介绍了研究在失去临床平衡后提前终止招募后进行预先计划的中期分析的结果。影像学定义的局部晚期结肠癌（LACC）（T3>5 mm/T4，任何N和M0）和错配修复完整的120例患者按1:1的比例随机分配，接受新辅助化疗（NAC）（3个周期CAPOX或5个周期FOLFOX），手术和辅助化疗（AC）（研究组，52例）或手术和AC（对照组，68例）。主要终点为2年DFS率。共有94.2%的患者（52例中的49例）完成了所有计划的NAC周期，并且所有患者都接受了至少一个新辅助周期。与对照组相比，研究组的手术并发症发生率降低趋势不显著（17.3% vs 22.1%；P=0.52）。在研究组中，实现了有利的影像学肿瘤分期降低，肿瘤体积缩小65.4%（P<0.001），在可评估的患者中，51.2%的患者肿瘤消退等级为0~2。NAC组所有患者均实现R0切除。NAC组的经典组织学不良预后因素显著减少，包括淋巴浸润（21.5% vs 44.1%，P=0.009），肿瘤出芽（23.3% vs 58.5%，P=0.002）和不完全切除（0% vs 7.4%，P=0.068）。研究组2年DFS率为88.9%（95% CI 75.2%~95.2%），对照组为83.3%（95% CI 70.9%~90.7%）（P=0.34；图2A）。研究组的2年OS率为98.1%（95% CI 87.1%~99.7%），对照组为93.4%（95% CI 83.3%~97.5%）（P=0.28；图2B）。
综上，NAC安全可行，可改善肿瘤降期和病理特征，且未增加围手术期并发症。这些发现支持使用NAC作为LACC患者安全有效的治疗选择。
张睿教授：ELECLA研究作为结直肠癌领域备受关注的RCT，凭借贴近临床的务实设计，为局部进展期结肠癌新辅助化疗提供了关键欧洲循证证据。该研究最为令人安心的发现是，新辅助化疗并未增加手术并发症风险——新辅助组的严重并发症（5.8% vs 13.2%）和吻合口漏发生率（1.9% vs 9.0%）在数值上甚至优于直接手术组，同时94.2%的术前化疗完成率也充分体现了“在身体状况最佳时完成全身治疗”的天然优势。此外，新辅助化疗在病理层面展现出令人鼓舞的效果：肿瘤体积缩小65.4%，淋巴侵犯和肿瘤出芽等不良预后指标显著下降，R0切除率达到100%，这些发现提示术前化疗确实能够改善肿瘤的生物学行为，为外科医生争取更好的手术条件。
然而，该研究因早期终止招募致样本量严重不足（120例 vs 计划238例），检验效能受限，主要终点2年DFS虽呈数值优势但未达统计学显著性（P=0.34），结论仅具探索性意义，难以改变现行指南。此外，对照组19.1%的患者术后降期为低危II期，提示影像过度分期问题突出，泛化新辅助策略存在过度治疗风险；新辅助期间7.7%患者因微穿孔或梗阻需提前手术，亦警示需审慎筛选获益人群。精准患者选择仍是未来研究的关键。
综上，ELECLA试验证实新辅助化疗在局部进展期结肠癌中安全可行，可显著改善病理学指标，且不增加围术期并发症风险。然而，将其推及所有LACC患者尚为时过早。当前实践中，该策略更适合影像学高危（如T4b或边界可切除）的精选病例，而多数T3N+无高危特征者仍宜首选直接手术。未来研究的重心应置于借助ctDNA动态监测或MRI精准分期等工具，实现获益人群的精准富集。
多组学特征谱预测结直肠癌肝转移患者抗EGFR治疗获益：一项多中心队列研究[4]
目前，RAS野生型结直肠癌肝转移（CRLM）的临床管理仍然具有挑战性，因为许多患者对抗EGFR治疗表现出原发性耐药性。本研究集中于多组学深度学习框架的开发，旨在弥合复杂的多组学数据与在这一特定队列中精确预测治疗反应的必要性之间的差距。从先前的调查（PMID: 30305811）中接受西妥昔单抗的患者队列构成训练集和测试集。为了进行外部验证，2018年1月至12月，前瞻性地从其他机构招募了一组RAS野生型CRLM患者的连续独立队列。利用PyTorch深度学习框架，研究者初步开发了个体放射组学和遗传特征。随后，计算机断层扫描（CT）图像和遗传数据分别通过预训练的ResNet18和Random Forest模型进行处理。通过对两个模型的输出概率进行加权求和，权重分别为3和7，计算出集成模型的最终分类概率。
所建立的标记具有预测西妥昔单抗敏感性的能力，放射组模型的曲线下面积（AUC）值为0.75，遗传模型为0.81，联合模型为0.86。相反，它不能预测对化疗的反应（融合特征AUC：0.54）。在接受西妥昔单抗治疗的队列中，融合标记在识别治疗敏感病例方面优于已建立的生物标志物（HR，17.9；95% CI 3.22~154.31；P=0.003）。此外，它显示出与PFS的显著相关性，中位PFS为9.0个月与5.0个月（HR，0.44；95% CI，0.20~0.99；P=0.047）。本研究提出的多组学特征显示了识别RAS野生型CRLM患者的有希望的能力，使用常规可用的预处理CT和基因组数据，更有可能从抗EGFR治疗中获益。尽管外部验证队列相对较小，仍需进一步验证，但它可能为早期治疗分层和个体化决策提供实用工具。
开发的多组学特征在预测对抗EGFR治疗的敏感性方面表现出良好的性能，并可能有助于改进RAS野生型CRLM患者基于生存的治疗分层。
张睿教授：该研究立足于RAS野生型CRLM抗EGFR治疗原发耐药的临床困境，构建了融合CT影像与基因组数据的多模态深度学习预测模型。其亮点在于：外部验证中融合模型AUC达0.86，对疗效的区分度（HR 17.9）显著优于传统指标，且在单纯化疗队列中无预测价值（AUC 0.54），较好地排除了泛预后效应，论证了其作为抗EGFR特异性伴随诊断工具的潜力；基于预处理常规CT与基因检测数据即可预测，无需额外有创检查，具备良好的临床落地前景。
然而，该研究局限性亦较明显：外部验证仅30例，样本量过小致HR置信区间极宽（95% CI 3.22~154.31），统计精度有限；多中心CT采集参数异质性可能影响模型稳定性，单纯影像模型外推AUC仅0.75；缺乏对肝内肿瘤负荷、分布及脉管毗邻等外科转化决策核心要素的亚组分析，且仅用基线数据而未纳入动态疗效监测，限制了其对外科治疗决策的动态指导价值。
总体而言，该模型为抗EGFR治疗获益人群的筛选提供了有前景的探索方向，但距临床常规应用仍有距离。当前可作为MDT讨论的参考信息之一，不宜作为独立决策依据。未来需在大规模前瞻性队列中验证其稳健性，并明确其能否有效富集转化成功率较高的患者亚群。
三药联合方案用于不可切除或转移性结直肠癌的治疗效果及最佳应用策略[5]
不可切除或转移性结直肠癌（mCRC）的全身化疗通过实质性的治疗进展改善了临床结果。基于FOLFOXIRI（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康）的三药化疗获得了高有效率和深度肿瘤退缩。在与分子靶向药物联合方面，三药化疗加贝伐珠单抗与双药化疗加贝伐珠单抗相比，已显示出优越的疗效。在RAS/BRAF野生型肿瘤患者中，抗EGFR单抗（如西妥昔单抗和帕尼单抗）联合三药化疗也显示出改善的生存结果，但毒性仍然是一个主要问题，如胃肠道不良事件。尽管强化治疗与胃肠道和血液学毒性增加有关，但改善的支持治疗和优化的剂量调整策略增强了三药化疗在常规临床实践中的可行性。
本文概述了三药化疗疗法在mCRC中的历史发展，总结了三药化疗联合分子靶向药物的主要临床试验，并讨论了基于抗VEGF和基于抗EGFR的策略的直接比较。在肿瘤位置与治疗方案的选择中，三药化疗加贝伐珠单抗对于右半原发性肿瘤患者是一种合理的选择，而三药化疗加抗EGFR抗体对于RAS/BRAF野生型mCRC的左半原发性肿瘤患者可能更有效。此外，来自FIRE-3和PARADIGM的分析表明，当考虑到RAS/BRAF以外更广泛的分子改变时，甚至一些右半肿瘤患者也可能受益于抗EGFR单抗。这些发现表明，治疗选择不应仅仅依赖于原发肿瘤的位置，而应越来越多地纳入详细的分子谱分析。本文特别强调三药化疗在临床实施的实际考虑，包括毒性管理、剂量优化和多学科支持治疗。
张睿教授：mCRC治疗已步入精准医学时代，但三药联合化疗作为当前最为强效的细胞毒方案之一，在转化治疗和高肿瘤负荷患者中仍占据不可替代的地位。这篇综述系统梳理了FOLFOXIRI从历史沿革到联合靶向治疗的循证证据，表格翔实、脉络清晰，核心亮点在于：明确强调了三药方案较双药在缩瘤深度和客观缓解率方面的优势，并结合原发灶部位和RAS/BRAF状态提出了分层治疗路径——左半野生型患者三药化疗联合抗EGFR治疗可能获益更大，而右半患者三药化疗联合贝伐珠单抗仍是合理选择；同时务实讨论了剂量调整策略和毒性管理，对临床实践具有较强的指导价值。
但该综述在以下方面尚有提升空间：其一，未明确交代文献检索策略和质量评估标准，推荐意见主要基于作者经验，证据等级的透明性不足；其二，对外科医生最关切的转化切除率和R0切除率数据整合不够充分；其三，对TRIPLETE和TRICE等阴性结果试验的原因分析仅停留在毒性层面，未深入探讨分子异质性的影响；其四，在BRAF V600E和KRAS G12C等新型靶向药物快速发展的当下，三药化疗与这些精准疗法的联合策略及定位尚未充分展开。
总体而言，该综述为三药化疗的合理应用提供了有价值的全景参考。但在“分子分型驱动”日益主导治疗决策的今天，若能进一步明确“精准治疗时代谁仍需要三药化疗”这一核心问题，其临床指导意义将更为深远。对于外科医生而言，三药方案在转化治疗中的价值值得肯定，但具体选择仍需结合分子特征、体能状态与手术目标进行个体化权衡。
本期看点：
1. BREAKWATER研究队列3共147例患者完成随机分组，主要终点为ORR。结果显示相较于标准方案，EC联合FOLFIRI可显著提升BRAF V600E突变mCRC的ORR、延长PFS，OS同步获益；整体不良反应可控。证实了EC+FOLFIRI可作为全新一线标准治疗方案之一，丰富了该人群个体化治疗选择。
2. 3期ALTAIR研究旨在评估辅助治疗后ctDNA阳性且影像学未见肿瘤病灶的患者分别接受6个月FTD/TPI治疗或安慰剂，主要终点为DFS。结果未达到主要终点，FTD/TPI干预相对安慰剂虽有一定DFS获益趋势但未达统计学差异。
3. ELECLA研究共纳入120例患者，主要终点为2年DFS率，试验组先行新辅助化疗（CAPOX或FOLFOX方案）再手术，术后续贯辅助化疗；对照组直接手术，术后行辅助化疗。尽管两组主要终点无统计学差异，但试验组肿瘤降期效果显著，所有接受新辅助化疗的患者均实现R0切除，多项不良预后指标显著改善。
4. 一项多中心队列研究基于PyTorch框架构建了一套结合术前影像组学与基因组学特征模型的多组学学习模型，旨在高效筛选能够从抗EGFR治疗中获益的RAS野生型结直肠癌肝转移患者，并通过外部多家中心前瞻性连续队列进行了验证。
5. 一项综述梳理了三药方案在转移性结直肠癌领域的发展历程，汇总了三药化疗联合各类靶向药物的关键临床试验，并对比分析了以抗VEGF、抗EGFR药物为核心的两类联合治疗策略，还重点阐述了临床落地实操要点，包括不良反应管理、剂量优化及多学科支持治疗等内容。
1. Kopetz S, et al. A randomised study of encorafenib, cetuximab, and FOLFIRI versus FOLFIRI with or without bevacizumab in BRAF V600E-mutant colorectal cancer: BREAKWATER Cohort 3. Ann Oncol. 2026 May 31:S0923-7534(26)00179-1. doi: 10.1016/j.annonc.2026.04.017IF: 65.4 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 42219860IF: 65.4 Q1 .
2. Bando H, et al. Post-adjuvant chemotherapy in ctDNA-positive patients with resected colorectal cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2026 Jun 8. doi: 10.1038/s41591-026-04428-0. Epub ahead of print. PMID: 42260101.
3. Arredondo J, et al. ELECLA trial: final results of perioperative chemotherapy with fluoropyrimidine and oxaliplatin in mismatch repair proficient locally advanced colon cancer. ESMO Open. 2026 Jun 30;11(7):108250. doi: 10.1016/j.esmoop.2026.108250IF: 8.3 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 42378717; PMCID: PMC13332459.
4. Liu Y, et al. Multi-omics Signature Predicts Anti-EGFR Therapy Benefit in Colorectal Cancer Liver Metastases: A Multi-center Cohort Study. Curr Cancer Drug Targets. 2026 Jun 30. doi: 10.2174/0115680096454400260619162910. Epub ahead of print. PMID: 42381328.
5. Sakuyama H, et al. High therapeutic efficacy of triplet therapy in unresectable or metastatic colorectal cancer and its optimal application strategies. Int J Clin Oncol. 2026 Jun 25. doi: 10.1007/s10147-026-03101-3. Epub ahead of print. PMID: 42350704.
排版编辑：Zika
苏公网安备32059002004080号
