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限时治疗显优势，深度缓解更可期——泽布替尼联合BR方案为WM提供一线治疗优选

05月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，以淋巴浆细胞骨髓浸润及单克隆IgM分泌为主要特征，临床病程异质性较大，目前尚无根治手段。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂单药及苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案是当前初治WM患者的一线优选治疗，但传统BTK抑制剂长期持续治疗带来的依从性问题、经济负担及远期毒性，以及免疫化疗深度缓解不足的局限，仍是临床亟待解决的核心问题。探索高效低毒的限时治疗方案，在实现深度缓解的同时缩短治疗周期，已成为WM治疗领域的重要研究方向。

泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，在WM治疗中已展现出优异的疗效与安全性。一项II期临床试验评估了泽布替尼联合BR（ZBR）方案限时治疗初治症状性WM患者的疗效与安全性，为WM的一线治疗提供了新的循证医学证据^[1]。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

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研究设计：靶向联合免疫化疗，探索12个月限时治疗模式

该研究为单中心、单臂II期临床试验（NCT05979948），纳入初治症状性WM患者，接受ZBR方案治疗，苯达莫司汀70mg/m²静脉滴注，第1-2天；利妥昔单抗375mg/m²静脉滴注，第1天；每28天为1个周期，共6个周期诱导治疗。诱导治疗结束后，继续予泽布替尼160mg每日两次口服维持治疗，总治疗时长为12个月。

研究主要终点为治疗结束时的深度缓解率（完全缓解[CR]+非常好的部分缓解[VGPR]）；次要终点包括总体缓解率（ORR）、主要缓解率（MRR，CR+VGPR+部分缓解[PR]）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。疗效评估采用血清学、影像学及骨髓检查相结合的方式，分别于治疗第3、6、12个月进行系统评估，治疗结束后每3个月随访1次，监测缓解持久性及疾病复发情况。

疗效显著：高缓解率叠加深度MRD阴性，限时治疗实现持久疾病控制

截至数据截止时，研究共纳入25例初治症状性WM患者，中位年龄63岁（范围33~76岁），其中40%的患者年龄≥65岁。基线特征显示，患者中位血红蛋白水平为93g/L，中位血清IgM水平为35.9g/L，符合典型初治症状性WM患者的临床特征。

在14例完成6周期诱导治疗的患者中，总体缓解率达100%，其中2例获得CR，8例获得VGPR，3例获得PR，1例获得微小缓解（MR）；主要缓解率为92.9%，深度缓解率达71.4%。7例完成全部12个月治疗并停药的患者中，总体缓解率仍保持100%，主要缓解率为85.7%，深度缓解率维持在71.4%，提示缓解状态在维持治疗期间保持稳定。

缓解速度方面，所有患者均实现快速应答，中位至PR时间为1个月（范围1~5个月），中位至最佳缓解时间为3个月（范围1~7个月），能够快速改善患者因高IgM血症、骨髓浸润导致的贫血、乏力、高粘滞血症等临床症状。

微小残留病（MRD）检测结果显示，ZBR方案能够有效清除骨髓内的肿瘤细胞。在14例完成诱导治疗的患者中，8例（57.1%）通过流式细胞术（FCM）检测达到MRD阴性；骨髓异常淋巴细胞比例从基线的中位10%降至0%（P<0.0001），异常浆细胞比例从基线的中位0.39%降至0%（P=0.0106）。12例（85.7%）患者骨髓活检未检测到异常肿瘤细胞，证实了该方案的深度抗肿瘤活性。

对于合并淋巴结肿大的患者，ZBR方案同样展现出良好的疗效。9例基线存在淋巴结肿大的患者中，5例治疗后达到淋巴结完全缓解；4例合并大肿块（中位SPD为45.9cm²）的患者，治疗后肿块中位SPD降至3.08cm²，肿块消退显著。

在7例完成12个月治疗并停药的患者中，中位随访时间内未观察到IgM水平反弹现象，提示限时治疗后患者的缓解状态能够得到维持，为避免长期持续治疗提供了可能。

安全性可控：血液学毒性为主要不良反应，无新发安全信号

安全性分析显示，中位随访8个月期间，最常见的治疗相关不良事件（AE）为血液学毒性。≥3级AE包括中性粒细胞减少（28%）、感染（28%）、血小板减少（12%）、皮疹（8%）、乏力（4%）及脑出血（4%）。仅1例患者在治疗4周期后因脑出血死亡，其余患者均耐受良好，未发生治疗相关的治疗中断。

整体而言，ZBR方案的安全性特征与既往报道的BR方案及泽布替尼单药方案一致，未出现新的或非预期的安全信号，不良反应经对症处理后均可得到有效控制。

作者按

WM作为一种不可治愈的惰性淋巴瘤，其治疗目标已从单纯控制症状、延长生存期，逐步向实现深度缓解、追求无治疗生存（TFR）转变。传统BTK抑制剂单药治疗虽能获得较高的缓解率，但需要长期持续用药，不仅增加了患者的经济负担和依从性风险，也可能带来房颤、出血、高血压等远期毒性。而BR方案作为一线免疫化疗的代表，虽为限时治疗，但深度缓解率有限，且化疗相关的骨髓抑制、感染等毒性较为突出。因此，探索能够兼顾深度缓解与限时治疗的联合方案，是当前WM治疗领域的研究热点。

该研究结果显示，ZBR方案在初治WM患者中展现出令人鼓舞的疗效。100%的总体缓解率和71.4%的深度缓解率，显著优于既往BR方案的历史数据，与BTK抑制剂单药治疗相比，深度缓解率也得到了进一步提升。尤为重要的是，该方案实现了较高的MRD阴性率，57.1%的患者通过流式细胞术检测达到MRD阴性，而MRD阴性已被证实与WM患者的长期无进展生存密切相关，提示该方案可能为患者带来更持久的疾病控制。

缓解速度快是ZBR方案的另一大优势。中位1个月即可达到PR，3个月达到最佳缓解，能够快速改善患者的临床症状，尤其对于合并高粘滞血症、严重贫血等急症的患者，具有重要的临床意义。同时，12个月的限时治疗模式，在保证疗效的前提下，显著缩短了治疗周期，避免了长期用药带来的诸多问题，能够有效提高患者的生活质量，减轻医疗负担。

安全性方面，尽管ZBR方案包含化疗药物，但其整体安全性仍处于可控范围。血液学毒性是最常见的不良反应，与既往BR方案的毒性谱一致，临床可通过粒细胞集落刺激因子、血小板输注等支持治疗手段进行有效管理。非血液学毒性发生率较低，未观察到严重的心脏毒性或出血事件，进一步证实了泽布替尼联合化疗的良好耐受性。

总体而言，这项II期临床试验结果为初治WM患者的一线治疗提供了新的思路和选择。ZBR方案通过靶向联合免疫化疗的限时治疗模式，实现了高缓解率、深度MRD阴性和良好的安全性，为WM患者追求无治疗生存带来了新的希望。

参考文献

[1] Xiong W, Yan Y, Yu Y, et al. Phase II Clinical Study of Zanubrutinib Combined with Bendamustine and Rituximab (ZBR) for Time-Limited Treatment of Waldenstrom Macroglobulinemia. Blood. 2024;144(Supplement 1):6324-6325.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Carol