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【中国好声音】陈丽娟教授：微小残留病动态轨迹——解码多发性骨髓瘤长期预后的“时间密码”

07月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（ MM）作为血液系统第二常见的恶性肿瘤，至今仍是一种不可治愈的疾病。尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等新药及自体造血干细胞移植（ASCT）的应用显著提升了完全缓解（CR）率，但绝大多数患者终将面临复发。在这一背景下，微小残留病（MRD）检测应运而生——它能够在传统形态学评估无法察觉的层面，捕捉残存的肿瘤细胞，从而更敏感地反映疾病负荷。已有大量循证医学证据表明，MRD阴性是预测无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）改善的可靠替代终点。然而，既往研究多聚焦于单次MRD评估的静态价值，对于MRD在真实世界中的动态演变规律、持续阴性的时间阈值意义，以及MRD转阴后疾病进展的风险因素，仍缺乏系统阐释。近期，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科陈丽娟教授团队在British Journal of Haematology杂志发表了一项回顾性研究，通过对231例新诊断MM（NDMM）患者进行纵向MRD监测，为上述问题提供了重要的中国人群证据。

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研究背景：当“深度缓解”遇见“动态监测”

MRD的本质是治疗后残存的恶性克隆，它是复发的“种子”。随着下一代流式细胞术（NGF）和下一代测序（NGS）技术的发展，MRD检测灵敏度已达10⁻⁵水平，远优于传统骨髓形态学检查。国际骨髓瘤工作组（IMWG）已将MRD阴性纳入疗效评估体系，并定义“持续MRD阴性”为经骨髓和影像学评估确认、维持超过12个月的不可检测状态。

然而，临床实践中仍存在诸多待解之题：单次MRD阴性是否足以指导治疗决策？MRD阴性维持6个月与12个月的预后价值有何差异？部分患者MRD由阴转阳后，哪些因素预示着即将发生的临床进展？回答这些问题，需要将MRD评估从“单点快照”升级为“动态影像”，在时间的维度上追踪疾病的演化轨迹。这正是本研究的核心出发点。

研究方法：追踪231例患者的MRD“时间轴”

该研究纳入了2018年6月至2024年8月在江苏省人民医院接受治疗、且达到≥CR的231例NDMM患者。所有患者均接受至少4个周期的含蛋白酶体抑制剂和/或免疫调节剂的三药诱导方案，后续根据年龄、体能状态及治疗反应个体化选择ASCT巩固或继续原方案治疗，并均接受维持治疗。研究采用8色NGF抗体组合进行骨髓MRD检测，分析灵敏度达到10⁻⁵国际标准。

根据MRD的动态变化，研究者将患者分为三大轨迹组：持续MRD阳性组（从未达到MRD阴性，n=32）、MRD转换组（曾达MRD阴性后转阳，n=88）和持续MRD阴性组（维持MRD阴性≥12个月，n=68）。其中，MRD转换组进一步按转阴后持续时间细分为早期转换（<12个月）和晚期转换（≥12个月）两个亚组。研究同时评估了诊断时循环浆细胞（CPC）水平、细胞遗传学风险及转换时异常浆细胞比例等潜在预后因素。主要终点为PFS和OS，中位随访时间为49个月。

研究结果：在动态轨迹中看见预后的“分水岭”

三类轨迹，三种命运：MRD状态与生存结局

生存分析结果显示，三组患者的中位PFS分别为：持续MRD阳性组25个月、MRD转换组39个月、持续MRD阴性组未达到，组间差异均具有统计学意义（P<0.05）。

在OS方面，持续MRD阴性组展现出尤为亮眼的数据——其3年和5年OS率均达到100%，显著优于MRD转换组（3年OS率93.4%，5年OS率82.5%）和持续MRD阳性组（3年OS率82.3%，5年OS率74.1%）。值得注意的是，持续MRD阳性组与MRD转换组之间的OS差异未达统计学意义（P=0.163），提示单纯获得一过性MRD阴性并不足以转化为长期生存获益，持续性的深度缓解才是关键。
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图1. 不同MRD动态轨迹对NDMM患者生存结局的预后价值。图（A）为持续MRD阳性组、MRD由阴转阳组、持续MRD阴性组患者的PFS；图（B）为上述三组患者的OS

多因素Cox回归分析进一步证实，在排除基线混杂因素后，达到MRD阴性是PFS（HR=0.222，95%CI 0.124-0.400，P<0.001）和OS（HR=0.280，95%CI 0.097-0.809，P=0.019）的独立保护因素。而髓外病变（EMD）、诊断时CPC升高（≥0.105%）及高危细胞遗传学则是PFS的独立危险因素。

表1. 生存结局预后因素的单因素与多因素分析

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时间的重量：MRD阴性持续时长决定预后分层

在199例曾达到MRD阴性的患者中，研究者深入探索了“阴性持续时间”的预后权重。结果发现，以6个月为界，MRD阴性维持<6个月与≥6个月的患者PFS无显著差异（P=0.0581），但OS已出现明显分化（P<0.001）。当以12个月为界时，MRD阴性持续<12个月的患者在PFS和OS上均显著劣于持续≥12个月者（均P<0.001）。这一发现与国际骨髓瘤学会（IMS）和IMWG对“持续MRD阴性”的时间定义形成了有力呼应——12个月似乎是区分“暂时缓解”与“稳定深度缓解”的重要分水岭。

更具临床启示的是MRD转换的“时机效应”。在88例MRD由阴转阳的患者中，38例为早期转换（<12个月），50例为晚期转换（≥12个月）。三组比较显示：早期转换组的中位PFS仅24个月，中位OS仅55个月；而晚期转换组的中位PFS延长至45个月，且中位OS未达到。尤为关键的是，晚期转换组与持续MRD阴性组的OS无显著差异（P=0.339）。这意味着，即使患者最终出现MRD转阳，只要其阴性状态维持超过12个月，仍可能保留相对良好的长期生存预期。
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图2. 持续MRD阴性状态及转阴后复阳时间对NDMM患者生存结局的预后价值。（A）MRD阴性持续时长≥6个月与＜6个月患者的PFS；（D）对应两组患者的OS。（B）MRD阴性持续时长≥12个月与＜12个月患者的PFS；（E）对应两组患者的OS。（C）早期复阳（转阴后12个月内MRD转阳）、晚期复阳（转阴后≥12个月MRD转阳）与持续MRD阴性三组患者的PFS；（F）对应三组患者的OS。

转阴之后：识别高危复发患者的“危险信号”

MRD由阴转阳并非终点，约40.9%的转换患者在后续出现临床进展，中位转换至进展时间仅7个月。研究者通过ROC分析确定了转换时异常浆细胞占总骨髓浆细胞比例（异常PC/BMPC%）的预警阈值为31.9%（AUC=0.725，P=0.002）。多因素分析揭示了三项独立的进展危险因素：诊断时CPC升高（HR=3.761，P=0.021）、诱导治疗后未达MRD阴性（HR=2.886，P=0.037），以及转换时异常PC/BMPC%>31.9%（HR=4.091，P=0.009）。其中，异常PC/BMPC%的高风险比提示，MRD转阳时若伴随恶性克隆的快速扩增，往往预示着迫在眉睫的疾病进展，这类患者或需更积极的治疗干预。

表2. MRD复阳后疾病进展的危险因素分析

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研究结论与展望：向MRD驱动治疗迈进

这项来自真实世界队列的研究系统描绘了NDMM患者MRD的动态演化图谱，并得出几项具有临床实践价值的结论：首先，MRD阴性，尤其是持续≥12个月的深度缓解，是改善长期预后的核心要素，其预后价值在达到CR的患者群体中甚至超越了ASCT等传统强化手段的独立预测作用。其次，MRD阴性的“时间累积效应”不容忽视——维持时间越长，生存获益越稳固；晚期MRD转换（≥12个月）患者的生存结局与持续阴性者相近，这为临床监测频率和治疗强度调整提供了时间窗参考。第三，对于MRD转阳患者，基线CPC水平、诱导治疗反应深度及转阳时异常克隆比例可作为风险分层工具，帮助识别亟需干预的高危人群。

当然，作为单中心回顾性研究，其样本量及随访时间仍存在局限，且MRD驱动治疗策略（如基于MRD状态的治疗降阶或强化）的临床价值仍需前瞻性随机对照试验验证。目前，针对MRD复发后早期干预的REMNANT Ⅲ期临床试验正在进行中，其结果有望为“MRD导向治疗”提供更高等级的证据。可以预见，随着动态MRD监测从研究工具逐步转化为临床常规，MM的精准诊疗将进入以“时间维度”和“克隆演化”为核心的新阶段——在那里，“何时转阴”与“转阴多久”，将与“是否转阴”同等重要。

参考文献

Yu J, Chen Q, Shi M, et al. Prognostic significance of dynamic minimal residual disease trajectories in newly diagnosed multiple myeloma. Br J Haematol. 2026;00:1-10.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda