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【中国好声音】陈春燕教授：长程循证，分层有据——真实世界研究解读unfit AML长疗程维奈克拉的MRD预后价值

07月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一类高发于老年人群的侵袭性血液恶性肿瘤，中位确诊年龄达68岁。相当一部分患者因高龄、体能状态不佳或合并严重基础疾病，无法耐受标准强化疗，长期以来预后较差。维奈克拉联合去甲基化药物（VEN+HMA）方案已成为不适合强化疗（unfit）初治AML患者的标准一线治疗，但其长疗程应用的生存获益、安全性特征及微小残留病（MRD）的动态预后价值，仍缺乏充分的真实世界数据支撑。
近期，山东大学齐鲁医院陈春燕教授团队在Frontiers in Oncology发表一项单中心回顾性真实世界研究，系统评估了≥4周期长疗程VEN+HMA方案在unfit AML患者中的疗效与安全性，并深入探讨了动态MRD监测对预后的指导价值，为该人群的个体化治疗决策提供了重要的真实世界证据^[1]。【肿瘤资讯】特此整理核心内容，以飨读者。

研究设计：单中心回顾性队列，聚焦长疗程方案与MRD预后价值

该研究为单中心回顾性分析，纳入2018年12月至2025年12月于中心接受VEN+HMA治疗、且完成至少4个周期治疗的unfit AML患者。入组标准为年龄≥18岁、经WHO诊断标准确诊的AML患者，排除急性早幼粒细胞白血病（APL）及未控制感染的患者。

研究共纳入79例患者，其中74例为初治unfit AML，3例为骨髓增生异常综合征转化AML（MDS/AML），2例为复发/难治性（R/R）AML。维奈克拉推荐剂量为每日400mg，合并使用唑类抗真菌药物时调整为200mg；28天为一个治疗周期，全队列中位治疗周期数为6个（范围4~12个）。

研究主要终点为总生存期（OS）与无进展生存期（PFS），次要终点包括各治疗周期的复合完全缓解率（cCR，含完全缓解[CR]与完全缓解伴不完全血液学恢复[CRi]）、MRD阴性率及安全性。MRD阴性定义为诱导后流式细胞术检测白血病细胞比例<0.1%；遗传风险分层参照ELN 2024低强度治疗遗传风险分类标准。

基线特征：高肿瘤负荷的真实世界unfit AML人群

全队列中位年龄61岁（范围33~82岁），60岁以上患者占60.7%；男性占53.1%，女性占46.9%；ECOG体能状态评分≥2分者占15.1%。患者整体肿瘤负荷较高，中位骨髓原始细胞比例达64.5%（范围8%~94%）；中位白细胞计数3.93×10⁹/L，中位血红蛋白75g/L，中位血小板计数41×10⁹/L。

FAB分型中M5亚型占比最高，达62%（49/79）。细胞遗传学方面，可评估患者中异常核型占39.39%，不良预后核型占12.6%。基因谱方面，DNMT3A突变最常见（26.5%），其次为FLT3突变（17.7%）、NPM1突变（17.7%）、NRAS突变（15.1%）等；TP53突变占6.3%。依据ELN 2024低强度治疗风险分层，低危组占63.2%，中危组占30.3%，高危组占6.3%。

疗效结果：早期缓解深度高，持续MRD阴性与生存获益显著相关

整体缓解与生存

全队列整体cCR率为60.7%，中位OS为11.5个月，中位PFS为10.8个月（图1），整体疗效与VIALE-A研究的核心结果具有可比性^[2]。

图1. 按疗效、MRD状态、遗传风险类别进行分层的OS和PFS

方案起效迅速，治疗1个周期后，可评估人群cCR率达94.74%（72/76），MRD阴性率为81.43%（57/70）；治疗2个周期后，cCR率维持在95.89%（70/73），MRD阴性率升至85.71%（60/70）。随着治疗周期延长，部分患者出现疾病复发：治疗3个周期后累计4例复发，cCR率为95.59%；至治疗4个周期时，累计11例患者复发，cCR率降至83.58%，MRD阴性率为75.00%。

动态MRD的预后分层价值

研究核心发现在于，MRD的动态变化与患者长期预后密切相关。全队列中46.84%的患者可维持持续MRD阴性状态，该类患者的PFS显著优于MRD持续阳性或状态波动的患者（P<0.01）。

研究同时提示，单次MRD阴性不足以保证长期疾病控制，部分患者可出现MRD转阳并后续发生临床复发，MRD状态的动态改变早于形态学复发。依据ELN风险分层的亚组分析显示，低危组最终CR率与MRD阴性率更高，高危组仅20%达到MRD阴性，且复发风险显著更高，提示VEN+HMA单方案难以实现该类人群的深度长期控制。

特殊人群疗效

3例MDS/AML患者中，2例（66.67%）最终出现疾病复发；2例R/RAML患者虽早期均达到CR，但最终全部复发，且MRD波动更为显著，提示该类人群接受单纯VEN+HMA长疗程治疗的长期控制效果有限，需更积极的干预策略。

安全性：不良反应谱清晰，整体可控可管理

安全性方面，血液学不良反应是最常见的治疗相关毒性，≥3级血液学不良事件以白细胞减少（89.8%）、贫血（78.4%）和血小板减少（78.4%）最为高发，与该方案已知的骨髓抑制特性一致。

非血液学不良反应中，≥3级事件以发热伴肺炎最为常见，发生率达88.6%；其他常见≥3级非血液学毒性包括电解质紊乱（25.3%）、胃肠道反应（20.2%）、肝功能异常（15.1%）、凝血功能异常（11.3%）、菌血症（8.9%）及皮肤感染（6.3%）。整体而言，不良反应经粒细胞集落刺激因子、抗感染、对症支持治疗后均可有效管理，未出现超出预期的安全性事件。

亚组分析：FAB M5亚型不影响方案疗效与预后

鉴于队列中FAB M5亚型占比高达62%，研究专门开展了M5与非M5亚型的疗效对比。结果显示，两组在CR率（59.2% vs 63.3%，P=0.814）、MRD阴性率（40.8% vs 50.0%，P=0.488）方面均无统计学差异；生存数据同样无显著差异，M5组中位OS为23.9个月，非M5组为18.6个月（HR=0.94，P=0.878）（图2）。在达到CR的患者中，两组的MRD阴性率也基本相当（69.0% vs 78.9%，P=0.522）。

图2. 比较M5和非M5患者OS的Kaplan-Meier曲线

该结果提示，长疗程VEN+HMA方案的疗效及MRD的预后价值在不同FAB亚型中具有一致性，M5亚型并非该方案的不良预后因素。

总结

该项真实世界研究验证了长疗程VEN+HMA方案在unfit AML人群中的疗效与安全性，证实动态MRD监测具有重要的预后分层价值：持续MRD阴性的患者预后更优，而MRD转阳往往先于临床复发，可为治疗调整提供提前窗口期。MDS转化AML、R/R AML及ELN高危患者接受该方案的长期复发风险较高，临床需考虑联合靶向药物或桥接异基因造血干细胞移植等强化策略。

研究同时明确，由于缺乏短疗程对照组，无法得出延长治疗周期可直接改善生存的因果结论，结果可能存在生存者偏倚，仍需更大样本的多中心前瞻性研究及随机对照试验进一步验证。

编者按

维奈克拉联合去甲基化药物作为unfit AML的标准治疗，其最佳治疗时长与个体化调整策略始终是临床关注的核心问题。该研究基于真实世界临床数据，明确了动态MRD监测在长疗程治疗中的预后分层价值，为临床从固定周期治疗向MRD指导下的个体化治疗过渡提供了循证支撑。

对于临床实践而言，MRD持续阴性的患者可在耐受良好的前提下维持现有方案，平衡长期疗效与用药毒性；对于MRD持续阳性或出现转阳的患者，则需及时干预，如联合对应靶点药物、调整治疗强度或评估移植指征，避免等待至形态学复发再行处理。针对MDS转化、复发难治等高危人群，单纯VEN+HMA方案的长期控制能力有限，临床应更积极地探索联合治疗策略。

未来，以MRD为核心的疗效评价体系结合分子遗传学特征，将进一步推动unfit AML治疗的精准化，实现患者生存获益的最大化。

参考文献

[1] Cao C, Zhou M, Jiang X, et al. A real-world data study on long-course venetoclax combined with hypomethylating agents in unfit patients. Front Oncol. 2026;16:1826350. doi:10.3389/fonc.2026.1826350.
[2] DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020 Aug 13;383(7):617-629.

责任编辑：Grady
排版编辑：Grady

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