在激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌的全程管理中，细胞周期靶向治疗联合内分泌治疗已成为重要治疗策略。然而，真实临床中的患者具有显著异质性：部分患者在完成辅助内分泌治疗后复发，晚期一线单药内分泌治疗短期内即出现进展；另一些患者首次复发便伴肺、肝、骨及淋巴结等多部位转移，需要在快速控制肿瘤负荷、延长疾病控制时间和维持长期耐受性之间取得平衡。
本期【BC欣实例】特邀江苏省人民医院严雪绮教授分享两例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的完整诊疗经过，并邀请南京医科大学第一附属医院黄香教授进行专家点评。病例一在完成5年辅助内分泌治疗后出现肺及淋巴结转移，晚期一线依西美坦治疗仅4个月即发生进展，随后进入CULMINATE-1研究，研究治疗期间获得部分缓解（PR），PFS已超过41个月；病例二首次复发即伴骨、淋巴结、肝及肺多部位转移，进入CULMINATE-2研究接受晚期一线研究治疗后获得PR，PFS已超过34个月。两例患者研究治疗期间均出现1～2级白细胞或中性粒细胞计数降低，病例二另出现1级腹泻；经规范对症处理后，两例均未进行剂量调整，整体耐受性良好。
病例分享
江苏省人民医院 肿瘤科 肿瘤学博士
江苏省研究型医院学会肿瘤分子靶向专业委员会 秘书
主持国家自然科学基金青年基金、希思科临床肿瘤学研究基金等多项课题，以第一/通讯作者发表SCI论文10余篇
参与CSCO、SABCS等国内外大会交流
从事乳腺癌免疫微环境的临床和转化研究
病例一：晚期一线依西美坦治疗4个月进展，库莫西利治疗后持续获益41个月+
1. 基本信息与早期诊疗经过
患者王女士，初诊时44岁，未绝经，ECOG体力状态评分为0分。患者无肿瘤家族史，既往史及个人史无特殊。
2015年3月，外院乳腺超声提示右乳低回声结节，大小约2.4 cm×1.9 cm，BI-RADS 4类；右侧腋窝I、II、III区可见异常淋巴结。颈胸腹部CT及头颅MRI未发现远处转移。
2015年4月4日，患者接受右乳癌改良根治术。术后病理提示右乳浸润性导管癌II级，肿瘤大小约2.5 cm×2.0 cm×1.8 cm，腋窝淋巴结转移6/23枚。免疫组化显示ER 90%（3+）、PR 20%（2+）、HER2 2+、Ki-67约20%；FISH检测未见HER2基因扩增。
综合评估后诊断为右乳癌pT2N2M0，IIIA期，HR+、HER2-。
2. 术后辅助治疗
2015年5月起，患者接受EC-T方案辅助化疗共8个周期；2015年11月开始接受术后辅助放疗，剂量为DT 50 Gy/25次。
2015年12月至2020年12月，患者接受来曲唑联合卵巢功能抑制（OFS）辅助内分泌治疗，期间定期复查，未发现明确复发转移。
3. 疾病复发：肺及淋巴结多发转移
2022年5月26日，颈胸腹部CT提示双肺多发结节，转移可能性大；右侧锁骨上窝可见肿大淋巴结，考虑转移。头颅MRI未发现异常。
2022年5月31日，患者接受右侧锁骨上淋巴结穿刺活检。病理显示异型上皮样细胞巢团浸润，结合既往病史及免疫表型，符合乳腺来源转移性腺癌。免疫组化显示ER＞80%、PR＞80%、HER2 2+、Ki-67约25%；FISH检测仍未见HER2基因扩增。
患者在辅助内分泌治疗结束后超过1年复发，转移部位主要包括双肺及淋巴结。
4. 晚期一线治疗：依西美坦治疗4个月后进展
2022年6月12日起，患者接受依西美坦单药内分泌治疗。
2022年10月6日复查颈胸腹部CT，提示右肺胸膜下及叶间胸膜新发多发实性结节；右侧锁骨上窝淋巴结较前明显增大，疾病评估为进展。
该线治疗约4个月，提示单药内分泌治疗对疾病的控制较为有限，需要重新评估后续治疗强度和治疗策略。
5. 晚期二线研究治疗：获得PR，持续获益41个月+
2022年10月21日，患者入组一项评价TQB3616（现通用名：库莫西利）联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌疗效和安全性的随机、双盲、平行对照III期临床研究，即CULMINATE-1研究。
2022年10月28日起，患者开始接受“TQB3616/安慰剂联合氟维司群”研究治疗。
治疗后连续影像学评估显示，患者肺、胸膜及淋巴结病灶得到持续控制，最佳疗效评估为PR。截至末次疗效评估，患者仍未出现疾病进展，PFS已超过41个月，仍处于持续获益状态。
患者的治疗轨迹由晚期一线单药内分泌治疗PFS仅4个月，转变为进入随机双盲研究后超过3年的疾病控制。
6. 安全性管理
研究治疗期间，患者出现1级白细胞计数降低及2级中性粒细胞计数降低。临床给予升白等对症支持治疗后，相关不良反应得到控制。
患者未因不良反应进行剂量调整，整体耐受性良好。
病例小结
本例患者在完成5年辅助内分泌治疗后复发，晚期一线依西美坦治疗仅4个月即出现肺、胸膜及淋巴结病灶进展。进入随机双盲研究后，患者获得PR，并维持超过41个月的疾病控制。
本例提示，对于单药内分泌治疗短期内进展、但未出现明确内脏危象的患者，应及时重新评估肿瘤生物学特征、内分泌敏感性及强化治疗需求。同时，规范随访、及时处理不良反应及维持治疗连续性，是将早期肿瘤缓解转化为长期疾病控制的重要基础。
病例二：首次复发即伴多器官转移，库莫西利一线研究治疗持续获益34个月+
1. 基本信息与早期诊疗经过
患者吕女士，初诊时45岁，未绝经，ECOG体力状态评分为1分。患者无肿瘤家族史，既往史及个人史无特殊。
2015年11月，外院乳腺超声提示右乳低回声结节，大小约23 mm×16 mm，BI-RADS 4类。胸腹部CT、头颅MRI及骨扫描未发现远处转移。
2015年12月2日，患者接受右乳癌改良根治术。术后病理提示右乳浸润性导管癌III级，肿瘤最大径约22 mm；腋窝淋巴结转移1/18枚，未见明确神经及脉管侵犯。免疫组化显示ER 90%、PR 90%、HER2 2+、Ki-67约20%；FISH检测阴性。
患者诊断为右乳癌pT2N1M0，IIB期，HR+、HER2-。
2. 术后辅助治疗
2015年12月至2016年6月，患者接受EC-T方案辅助化疗共8个周期；2016年7月开始术后辅助放疗，剂量为DT 50 Gy/25次。
2016年7月至2019年5月，患者接受他莫昔芬联合OFS辅助内分泌治疗，期间规律复查。
3. 疾病复发：骨、淋巴结、肝及肺多部位转移
2023年3月30日，PET-CT提示多发骨转移、多发淋巴结转移，同时伴肝转移及肺转移。头颅MRI未发现脑转移。
患者首次发现晚期复发时即存在多个器官及组织转移，整体肿瘤负荷较高。尽管伴有肝、肺等内脏转移，但未提示存在肝功能衰竭、呼吸功能快速恶化或其他需要紧急干预的明确内脏危象表现。
4. 晚期一线研究治疗：获得PR，持续获益34个月+
2023年4月4日，患者入组一项评价TQB3616（即库莫西利）联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗既往未经晚期系统治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌疗效和安全性的随机、双盲、平行对照III期临床研究，即CULMINATE-2研究。
2023年4月7日起，患者开始接受“TQB3616/安慰剂联合氟维司群”研究治疗。
治疗后影像学复查显示，患者相关病灶明显缩小，最佳疗效评估为PR。后续持续治疗期间，疾病保持稳定控制。截至末次疗效评估，患者仍未出现疾病进展，一线PFS已超过34个月，仍处于持续获益状态。
对于首次复发即存在骨、淋巴结、肝及肺多部位转移的患者而言，该研究治疗不仅实现了明确缩瘤，也维持了超过两年半的疾病控制。
5. 安全性管理
研究治疗期间，患者出现2级白细胞计数降低、2级中性粒细胞计数降低及1级腹泻。
临床给予升白、止泻等对症处理后，相关不良反应得到有效控制。患者未因不良反应停药或进行剂量调整，治疗连续性良好。
病例小结
本例患者首次复发即伴骨、淋巴结、肝及肺多部位转移，疾病负荷较高，但未见明确内脏危象。患者接受晚期一线随机双盲研究治疗后获得PR，PFS超过34个月。
这一病例提示，内脏转移、多器官转移与内脏危象并不能简单画等号。对于仍以内分泌通路驱动为主、器官功能相对稳定的患者，治疗决策应综合疾病进展速度、症状负荷及器官功能，而不应仅因存在肝、肺转移便直接放弃以内分泌为基础的治疗策略。
专家点评
南京医科大学第一附属医院
中国抗癌协会肿瘤内科学专委会委员
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
长江学术带乳腺联盟委员
江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会青年委员
江苏省研究型医院学会肿瘤分子靶向专委会委员
加州大学洛杉矶分校访问学者
黄香教授：这两例患者分别代表了HR+/HER2-晚期乳腺癌临床实践中的两种典型治疗场景：病例一在完成辅助内分泌治疗后复发，晚期一线单药内分泌治疗短期内即出现进展；病例二首次复发时已伴肝、肺、骨及淋巴结多部位转移，需要在肿瘤控制强度、长期耐受性和生活质量之间实现平衡。
1. 多部位转移不等于内脏危象，治疗决策应回归疾病生物学
在晚期乳腺癌临床实践中，肺转移、肝转移或多器官转移有时会被直接等同于“需要立即化疗”。但内脏转移与内脏危象并非同一概念。
内脏危象强调的是肿瘤快速进展导致的严重器官功能障碍，需要在较短时间内实现高效缩瘤；单纯存在肝、肺等内脏病灶，并不必然意味着患者已经失去接受内分泌联合靶向治疗的机会。
病例二虽然存在肝、肺、骨及淋巴结多部位转移，但未见明确器官功能衰竭或需要紧急化疗干预的表现，且原发肿瘤ER、PR均高表达，提示其肿瘤可能仍以内分泌驱动为主。因此，此类患者的治疗决策应综合肿瘤生物学、进展速度、临床症状及器官功能，而不是仅依据转移器官数量进行判断。
2. 单药内分泌快速进展，需要关注细胞周期旁路激活
病例一在晚期一线接受依西美坦治疗后仅4个月即出现进展，提示单纯抑制雌激素合成不足以持续控制疾病。对于此类患者，后续治疗不仅需要持续阻断雌激素受体通路，还应关注驱动肿瘤细胞增殖的细胞周期通路。
传统CDK4/6通路受到抑制后，部分肿瘤细胞可通过Cyclin E-CDK2等旁路继续推动Rb磷酸化及G1/S期转换，成为内分泌耐药及CDK4/6抑制剂耐药的重要生物学机制之一。
库莫西利是一种口服CDK2/4/6抑制剂，具有高效抑制CDK2、高选择性抑制CDK4、对CDK6抑制相对较弱的差异化特点。在强化对Cyclin E-CDK2通路及细胞周期进程阻断的同时，相对较弱的CDK6抑制从机制上有望减少CDK6相关骨髓抑制，为长期治疗中的疗效与耐受性平衡提供基础。
3. CULMINATE-1与CULMINATE-2分别支持内分泌经治及一线治疗场景
在内分泌经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，CULMINATE-1研究显示，库莫西利联合氟维司群将研究者评估的中位PFS由7.46个月延长至16.62个月，疾病进展或死亡风险降低64%（HR=0.36）。意向治疗（ITT）人群中，库莫西利联合氟维司群组与安慰剂联合氟维司群组的ORR分别为40.21%和12.12%。
在既往未接受晚期系统治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，CULMINATE-2研究显示，研究者评估的中位PFS在库莫西利联合氟维司群组尚未达到，对照组为20.2个月，疾病进展或死亡风险降低44%（HR=0.56，95% CI：0.40～0.78，P=0.0004）。研究者评估的ORR分别为59.3%和42.3%（P=0.0009）。
这两项随机对照研究分别覆盖内分泌经治及晚期一线治疗场景，为库莫西利联合氟维司群在不同治疗阶段的应用提供了循证依据。个体病例的长期获益仍可能受到肿瘤生物学、疾病负荷、既往治疗、治疗依从性及个体药代动力学等多重因素影响，不能简单由个案结果外推至所有患者。
4. 两个治疗场景目前均获得适应症及指南支持
目前库莫西利已获批联合氟维司群用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者；2026年4月29日，新增联合氟维司群用于上述患者初始内分泌治疗的适应症。
在指南层面，2026版CSCO乳腺癌诊疗指南已纳入库莫西利相关治疗方案，为其在相应患者人群中的规范化应用提供了进一步参考。
5. 长期获益离不开规范的不良反应监测与管理
晚期HR+/HER2-乳腺癌往往需要长期持续治疗，安全性管理并非疗效之外的附加环节，而是决定患者能否将短期缓解转化为长期获益的重要组成部分。
库莫西利治疗期间需要重点关注腹泻、白细胞及中性粒细胞计数降低、转氨酶升高等不良反应。两例患者在研究治疗期间出现的不良反应均以1~2级为主，经升白、止泻等对症处理后，未发生因不良反应导致的剂量调整或治疗终止。
临床用药过程中，可重点把握以下管理原则：
血液学监测：治疗开始前、每个周期开始时、前两个治疗周期的第15天以及出现临床指征时监测全血细胞计数。对于高级别中性粒细胞减少，应根据严重程度采取暂停用药、支持治疗及后续剂量调整。
肝功能监测：治疗开始前进行基线评估；治疗最初两个月每2周监测一次ALT和AST，随后两个月每月监测一次，并根据异常程度决定继续治疗、暂停治疗或调整剂量。
腹泻管理：患者首次出现稀便时即应及时增加液体和电解质摄入，并启动止泻治疗。持续或高级别腹泻需排除感染、电解质紊乱等因素，并按照说明书进行暂停或剂量调整。
合并用药核查：库莫西利主要经CYP3A代谢，治疗前及治疗期间应关注CYP3A强抑制剂、强诱导剂以及其他可能加重不良反应的合并用药。合理暂停、剂量下调和支持治疗并不等同于疗效妥协。对于需要长期用药的患者，主动识别不良反应、及时干预并维持患者依从性和生活质量，是实现长期疾病管理的重要前提。
总结
这两例病例呈现了HR+/HER2-晚期乳腺癌在不同治疗阶段的长期管理轨迹。病例一在晚期一线依西美坦治疗仅4个月后即出现进展，进入CULMINATE-1随机双盲研究后获得PR，PFS超过41个月；病例二首次复发即存在肝、肺、骨及淋巴结多部位转移，进入CULMINATE-2随机双盲研究接受晚期一线研究治疗后获得PR，PFS超过34个月。两例患者研究治疗期间的不良事件整体可管理，均未因上述不良事件调整剂量。
这两例病例同时提示，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗不能简单以转移部位数量或既往单线治疗结果作出判断，而应综合内分泌依赖性、疾病进展速度、内脏功能状态和长期治疗需求进行分层。对于无明确内脏危象的合适患者，在循证依据和获批适应症支持下，通过同步阻断雌激素受体和CDK2/4/6细胞周期通路，有望在实现肿瘤缓解的同时延长疾病控制时间。
此外，长期疗效还必须建立在规范监测、分级处理不良反应和个体化剂量管理的基础之上。只有将精准治疗选择与全程安全性管理相结合，才能推动HR+/HER2-晚期乳腺癌从短期控瘤进一步走向长期、可持续的慢病化管理。
1. Yin Y, et al. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):414.
2. Song E, et al. Culmerciclib plus fulvestrant as first-line treatment for HR+/HER2− advanced breast cancer: a phase III trial (CULMINATE-2). ESMO Congress 2025; LBA25.
3. Xu Z, et al. Bioorg Med Chem Lett. 2024;107:129769.
4. 库莫西利胶囊说明书。
5. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 《CSCO乳腺癌诊疗指南2026版》.
6. 葛睿，等. 乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识. 中华肿瘤杂志. 2022;44(12):1296-1304.
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