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术前BRAF V600E与TERT启动子共突变对甲状腺乳头状癌的预测价值

07月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

甲状腺乳头状癌（PTC）是目前发病率较高的内分泌恶性肿瘤，这类疾病的患者预后存在明显异质性，多数病例肿瘤进展缓慢，规范治疗后远期生存状态良好，但仍有部分患者的肿瘤具备强侵袭性，容易出现局部侵犯、多发淋巴结转移以及术后早期复发，是临床诊疗中的难点。现阶段临床对PTC的术前评估主要依靠超声观察结节形态、大小、钙化等特征，仅能完成形态学判断，无法识别肿瘤内在的恶性生物学潜能，而国际通用的风险分层标准与肿瘤分期系统，又高度依赖术后病理结果，属于事后评估模式，易造成低危患者接受过度治疗、高危患者治疗范围不足的问题。BRAF V600E与TERT启动子共突变被证实存在协同致癌效应，提示肿瘤高恶性潜能的重要分子标志。然而，既往研究多依托术后标本，难以指导术前诊疗决策。本文结合一项大样本临床研究进行精简解读，明确术前细针穿刺（FNA）标本检测上述双突变，可有效预判甲状腺乳头状癌的侵袭程度与复发风险，为临床开展术前精准风险分层提供可靠的循证依据。

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临床评估存在局限，双突变术前检测存在研究空白

甲状腺乳头状癌相关的基因研究中，BRAF V600E与TERT启动子突变是学界关注度较高的两类驱动基因。BRAF V600E在甲状腺乳头状癌中检出率高，但长期以来学界对其独立预后价值存在争议。TERT启动子突变是不良预后标志物之一，往往提示肿瘤体积更大、侵袭能力更强，但该突变单独出现的概率极低，单独检测的临床应用价值十分有限。大量基础研究证实，两种突变同时发生时会产生协同致癌效应，肿瘤的恶性特征会被成倍放大，理论上可以作为识别最高危患者的核心标志物。

既往针对BRAF V600E与TERT两种基因共突变的临床研究，几乎全部采用术后手术组织标本完成检测，仅能在手术结束后回顾性判断患者预后，无法为术前手术方案制定、颈部淋巴结清扫范围规划提供有效参考。超声引导下细针穿刺是甲状腺结节术前明确病理的常规微创操作，所有疑似恶性的结节都会接受该项检查，如果能利用穿刺标本开展基因检测，便可将分子层面的风险评估前置到术前阶段，补齐当前诊疗流程中的关键短板。

依托术前穿刺标本开展单中心回顾性分析

本研究为单中心回顾性队列研究，梳理了2023-2024年重庆医科大学附属第一医院收治的甲状腺乳头状癌病例，结合严格的纳入与排除标准筛选受试者，最终确定756例有效研究对象。所有入组患者均完成术前细针穿刺活检、目标基因检测以及颈部淋巴结清扫，临床资料、病理数据和术后随访记录完整。

研究全程使用术前细针穿刺标本开展基因检测，选用国内各级医院普及度高、检测成本低廉的PCR技术，完成BRAF V600E与TERT启动子突变筛查。结合基因检测结果，研究将患者划分为双野生型、单纯BRAF突变、双突变三组，因单纯TERT突变病例数量过少，不具备统计学分析条件，故而未纳入后续研究。研究同步收集患者基线信息、肿瘤病理指标，持续随访记录术后复发情况，运用专业统计软件完成组间特征对比、危险因素回归分析与生存分析，以P＜0.05作为判定差异存在统计学意义的标准。

BRAF V600E与TERT启动子双突变是肿瘤侵袭及早期复发的强预测指标

本次入组的756例患者中，BRAF V600E突变总体发生率为83.7%，TERT启动子突变发生率为3.8%。数据显示超过九成的TERT启动子突变都会合并BRAF V600E突变。

三组患者的临床病理特征存在显著区别，仅携带BRAF V600E单一突变的患者，仅表现为体质指数偏高、合并桥本甲状腺炎的比例更低，在肿瘤大小、甲状腺外侵犯、淋巴结转移等反映侵袭能力的指标上，和双野生型患者没有明显差异。同时携带两种突变的患者呈现出典型的高危表型，患者平均年龄更大，肿瘤体积明显偏大，甲状腺外侵犯的发生率达到85.2%，转移淋巴结数量超过5枚的患者占比63.0%，晚期肿瘤分期、侧颈淋巴结转移的比例也远远高于另外两组。

研究明确BRAF与TERT共突变是甲状腺外侵犯最强的独立危险因素，风险比值比为11.35，同时该双突变状态也是引发高负荷淋巴结转移的独立高危因素，风险比值比为8.02。而单纯BRAFV600E突变，分析结果证实其与肿瘤局部侵犯、广泛淋巴结转移之间不存在显著关联。

研究中位随访时长为27个月，整体患者群体的复发率仅1.7%，符合甲状腺乳头状癌整体预后良好的疾病特点。双野生型组与单纯BRAF突变组的复发率均不足1%，预后表现平稳，双突变组复发率则上升至33.3%。生存分析结果证明，双突变患者的复发风险是双野生型患者的76.48倍，无复发生存时间也出现明显缩短。

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图1 不同BRAF/TERT突变状态的患者无复发生存 Kaplan–Meier 曲线

BRAF V600E与TERT启动子双突变作用机制与临床应用价值

从分子机制看，BRAF V600E会持续激活MAPK信号通路，进一步上调突变型TERT启动子的表达，两条通路形成恶性循环，持续增强肿瘤细胞增殖、侵袭和转移的能力，这也是双突变患者恶性表型突出、复发风险陡增的核心原因。这项研究将基因检测场景从术后组织标本前移至术前穿刺标本，真正实现了术前分子风险预判，突破了过往研究的应用局限。同时研究所选用的PCR技术操作简单、性价比高，检测结论也和高通量测序技术等技术的研究结果保持一致，具备在各级医院常规推广的条件。

该研究结论可以直接应用于临床全流程诊疗，结合传统超声影像与术前基因检测，能够搭建起影像联合分子的双重风险评估体系。对于双突变的高危患者，临床可适当扩大手术切除范围与淋巴结清扫范围，术后将其划定为最高复发风险人群，缩短随访间隔并优先开展放射性碘辅助治疗。对于低、中危患者，则选择保守治疗方案，在保证疗效的前提下减少手术创伤，合理分配医疗资源。此外，客观的基因检测数据也能让医患之间的风险沟通更有依据，有效提升患者的治疗依从性。

小结

本研究结果证实，术前细针穿刺标本检出BRAF V600E联合TERT启动子共突变，是判断甲状腺乳头状癌高侵袭性、广泛淋巴结转移以及早期复发的可靠标志物，而单纯BRAF V600E突变并不具备高危预测价值。该研究将原本仅用于术后预后评估的分子标志物转化为术前诊疗工具，弥补了传统评估手段的短板，搭配易普及的检测技术，能够有效推动甲状腺乳头状癌诊疗走向精准化、个体化，也为甲状腺癌诊疗指南更新、新型靶向药物研发提供了重要的临床参考依据。

参考文献

Deng C, Cao Y, Deng Y, Chun L, Xinliang S. Preoperative Co-Mutation of BRAFV600E and TERT Promoter Predicts Tumor Aggressiveness and Recurrence-Free Survival in Papillary Thyroid Carcinoma. Cancer Med. 2026;15(6):e72029.

审批码TA10069470-138375，有效期为2026-07-06至2027-07-05，资料过期，视同作废

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Carol