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学术前沿速递｜连接子可裂解性决定ADC命运：生物标志物还“必须”吗？

07月14日

抗体偶联药物（ADC）被称为肿瘤治疗的“魔法子弹”，近年来已在乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多个瘤种改写临床格局。但临床中始终存在一个核心矛盾：为什么有的ADC必须严格检测靶点才能用，有的却能在生物标志物阴性患者中依然有效？为什么部分ADC毒性远低于化疗，有的却反而带来更严重的脱靶风险？

近期，浙江省肿瘤医院雷蕾教授、郑亚兵教授，美国路易斯安那州立大学-LCMC健康癌症中心Shou-Ching Tang教授等人在Cancer and Metastasis Reviews发表的一篇重磅综述，首次明确给出了答案：ADC连接子的可裂解性，是决定其生物标志物依赖性、疗效与安全性的核心枢纽。

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郑亚兵

乳腺内科副主任、主任医师、硕士生导师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会常委
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员
浙江省转化医学学会精准医学分会会长
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会常委
浙江省抗癌协会无呕管理专家组副组长
浙江省数理医学学会乳腺肿瘤诊疗专业委员会常委
浙江省数理医学学会循证医学专业委员会常委

雷蕾

乳腺内科副主任医师

浙江大学肿瘤学博士
美国密西西比大学癌症中心访问学者
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员
浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗学分会青年委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会青年委员
浙江省康复医学会肿瘤康复专业委员会青年委员
浙江省康复医学会肿瘤专业委员会淋巴水肿治疗学组委员
主持及参与省部及以上课题10余项，包括国家自然科学基金面上项目、国家重点研发计划等重大科研项目。
获国家发明专利授权3项、国际发明专利授权1项。
参加国际会议壁报交流10余项。第一作者或通讯作者发表SCI及中华医学期刊学术论文近40篇，累计影响因子>100分。
受邀参加国际顶级肿瘤学术会议（如ASCO、ESMO、SABCS）壁报交流10余次。
参编《HER2阳性乳腺癌》和《乳腺癌内科综合治疗策略与临床实践》肿瘤学专著2部。
担任肿瘤专业SCI期刊审稿人。

核心发现一：两类连接子，两条完全不同的临床路径

研究人员在2022年对所有获FDA批准的ADC引起的不良事件进行了一项荟萃分析。该研究纳入了11项II/III期临床试验，共涉及2417名患者。他们首次发现，与采用不可裂解连接子的ADC相比，采用可裂解连接子的ADC其3级及以上不良事件的发生率显著更高（分别为47%和34%），加权风险差为-12.9%。具体而言，可裂解连接子与显著更高发生率的严重中性粒细胞减少症（风险差为-9.1%）和贫血（-1.7%）相关。此外，研究证实，与采用不可裂解连接子的ADC相比，采用可裂解连接子的ADC向循环系统中释放的游离有效载荷水平更高。

随后，他们对11款获FDA批准的ADC的40项临床试验（共涉及7879名患者）进行了系统评价和荟萃分析，其中包括9款采用可裂解连接子的ADC（N = 2985）和2款采用不可裂解连接子的ADC（N = 4894）。研究支持了以下假设：采用可裂解连接子的ADC会导致有效载荷过早释放，从而导致全身循环中游离有效载荷浓度升高，并引发更频繁且更严重的全身毒性。这一观察结果随后也得到了其他研究人员及发表文献的支持。

连接子类型	作用机制	生物标志物依赖	≥3级毒性发生率
不可裂解连接子	仅在表达靶点的肿瘤细胞内，经溶酶体完全降解后释放载荷	严格依赖靶点表达	34%
可裂解连接子	可在血液循环、肿瘤微环境中提前裂解释放膜通透性载荷，产生旁观者效应	不依赖靶点，低表达/阴性肿瘤也可获益	47%

研究发现，可裂解连接子具有十分明确的“双刃剑”效应。其临床优势在于，释放的有效载荷可扩散至周围肿瘤细胞，克服肿瘤内异质性，即使靶点阴性也能实现29.7%的客观缓解率。然而，这一特征也伴随着相应的风险，由于提前释放的游离载荷会损伤正常组织，中性粒细胞减少、间质性肺炎等脱靶毒性显著升高。

打破认知：生物标志物不再是ADC的“唯一准入证”

传统观念认为ADC必须像“精准导弹”一样靶向特定抗原，但这篇综述指出：针对HER2的DS-8201已在HER2零表达乳腺癌、HER2突变非小细胞肺癌中证实疗效；针对TROP2的戈沙妥珠单抗获批三阴性乳腺癌适应症时，无需强制检测TROP2表达；针对叶酸受体α的索米妥昔单抗，伴随诊断阈值从≥75%阳性下调至≥50%，正是得益于可裂解连接子带来的旁观者效应，可覆盖低表达、异质性肿瘤。

目前已有超过半数的上市ADC不再强制要求生物标志物检测，监管与临床都在逐步告别“一刀切”的IHC评分模式。

下一代ADC：让“魔法子弹”更准、更安全

为平衡疗效与毒性，综述重点展望了条件激活型连接子的发展方向：

1. 溶酶体依赖型连接子：仅在靶点介导内化后的酸性溶酶体环境中被酶切激活，保留精准性；
2. 肿瘤微环境响应型连接子：利用肿瘤特有的低pH、高谷胱甘肽、高蛋白酶特征触发释放，甚至可结合光控、铁离子响应设计，把载荷“锁”在肿瘤部位再解锁。

这类新一代设计有望彻底解决当前ADC“效毒难两全”的痛点，进一步拓宽“魔法子弹”的应用边界。

这篇综述系统梳理了ADC从设计到临床的全链条逻辑，不仅为临床用药选择提供了循证依据，也为下一代ADC研发指明了核心优化方向。

参考文献

Lei, L., Zheng, YB. & Tang, SC. Antibody–drug conjugates in cancer therapy: do we need biomarkers? A comprehensive review. Cancer Metastasis Rev 45, 36 (2026).

责任编辑：肿瘤资讯-CM
排版编辑：肿瘤资讯-小编

07月19日

毛玉英

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

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