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BCJ速递 | 曹军宁、周晓燕、张群岭教授：泽布替尼联合R-CHOP一线破局DLBCL：MCD-like亚型3年OS率达100%

07月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人中最常见的非霍奇金淋巴瘤，具有高度的生物学和临床异质性¹。尽管标准R-CHOP方案在一线治疗中取得了显著疗效，但仍有约三分之一的患者会出现早期复发或耐药^1-2。随着二代测序（NGS）技术的飞速发展，LymphGen分型系统将DLBCL进一步划分为多个独特的遗传亚型，其中伴有 MYD88、CD79B、NOTCH1、TP53 突变或 MYC 基因重排的患者，往往伴随B细胞受体（BCR）信号通路的异常激活或明显的凋亡缺陷，常规化疗难以完全阻断，导致这部分高危患者的一线预后极差，前线存在着巨大的未满足临床需求^2-3。

近日，复旦大学附属肿瘤医院曹军宁教授、周晓燕教授、张群岭教授团队在国际权威血液学期刊Blood Cancer Journal（IF 13.8）上正式发表了一项前瞻性、单中心、单臂II期临床研究（NCT05290337）⁴。该研究创新性地在一线标准R-CHOP方案中加入了新一代高选择性BTK抑制剂——泽布替尼（ZR-CHOP方案），旨在探索其治疗基因高危初治DLBCL患者的疗效与安全性。结果显示ZR-CHOP方案为基因高危DLBCL患者带来了强效的一线缓解与长期的生存获益，尤其是MCD-like亚型患者3年总生存（OS）率高达100%。

研究背景

长期以来临床上一直在探索如何打破高危DLBCL的治疗困局。既往如ROBUST研究（添加来那度胺）和PHOENIX研究（添加伊布替尼）在一线全人群或non-GCB亚型中的探索均未达到预期终点，主要原因在于未在前线针对更具生物学特异性的分子突变人群进行精准筛选，且一代BTK抑制剂的毒性叠加导致高龄患者耐受性差⁵。

作为新一代高选择性BTK抑制剂，泽布替尼在B细胞恶性肿瘤中已展现出卓越的靶点抑制潜能与良好的安全性。多项机制与临床探索表明，MYD88/CD79B双突变以及 MYC 重排、TP53 突变等高危病变均依赖或协同BCR通路信号⁶。因此曹军宁教授团队设计了这项前瞻性研究，通过NGS和FISH技术精准筛选伴有上述高危基因改变的初治患者，在一线前瞻性引入泽布替尼进行联合精准治疗，以期改善高危群体的长期生存。

研究方法

本研究入组年龄在18-75岁之间、组织学确诊为初治DLBCL，且经NGS或FISH证实至少伴有以下一种高危基因改变的患者：MYC重排，或MYD88、CD79B、NOTCH1、TP53的致病性突变。

考虑到不耽误患者病情并留出充足的基因检测周转时间，所有患者在第1周期均先接受1次标准R-CHOP治疗。一旦确诊符合高危基因筛查标准，则从第2至第6周期开展共5个周期的ZR-CHOP联合治疗（每21天为一个周期）：利妥昔单抗375 mg/m²，第1天；环磷酰胺750 mg/m²、多柔比星50 mg/m²、长春新碱1.4 mg/m²（最大剂量2mg），第2天；泼尼松50 mg BID，第2-6天；泽布替尼160 mg BID，口服，第1-21天贯穿全周期。研究的主要终点为3年无进展生存（PFS）率，次要终点包括客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、OS率、无事件生存（EFS）及安全性（图1）。

图1. 研究设计

研究结果

基线特征

从2022年2月至2024年4月，共筛查226例患者，最终64例患者符合入组条件，59例患者接受治疗并纳入安全性分析，58例可进行疗效评估。中位年龄为54岁，33.9%的患者年龄>60岁；55.9%的患者为non-GCB表型；中高危（IPI评分3-5分）患者占比为25.4%。根据LymphGen算法，26例（44.1%）被归类为MCD-like亚型，33例（55.9%）被归类为非MCD-like亚型（表1）。其中，A53-like亚型最常见（n=16, 27.1%），其次是BN2-like（n=5, 8.5%）和MYC重排（n=4, 6.8%）亚型（详见表1）。

表1. 入组患者基线特征

疗效

整体ORR高达91.4%（53/58）; 完全分子学缓解（CMR）率为79.3%（46/58）。 MCD-like患者的CMR率为84.0%（n=21）。 A53-like和N1-like的CMR率分别为75.0%（n=12）和33.3%（n=1）；53例表现出治疗应答。

生存随访

中位随访30.1个月（95%CI 28.4-32.9）后，预估3年PFS和OS率分别为80.3%（95%CI 70.5-91.5%）和89.1%（95%CI 81.2-97.8%）（图2A；2C）。Kaplan-Meier分析显示不同分子亚型间的PFS存在显著差异（p=0.002；图2B）。MCD-like亚型预估3年PFS率为96.0%（95%CI 88.6-100%），其余亚型（A53-like/MYC/其他）为71.6%（95%CI 56.7-90.5%）。由于N1-like亚型随访有限，其2年PFS率为33.3%。A53-like和MYC重排亚型的3年PFS率分别为68.8%（95%CI 49.4-95.7%）和75.0%（95%CI 42.6-100.0%）。在调整IPI评分后，MCD-like亚型与更好的PFS相关（HR=0.11, 95%CI 0.01-0.90; p=0.039），而N1-like亚型与较差的生存相关（HR=5.94, 95%CI 1.11-31.69; p=0.037）。不同亚型间的OS存在差异（p<0.001；图2D）。

图2. 整体及不同分子亚型患者的PFS和OS情况

安全性

无新发房颤，ZR-CHOP总体耐受性良好。最常见胃肠道毒性包括恶心、厌食、腹泻、便秘和呕吐大多为轻度。血液学ZE包括感染（61.0%）、白细胞减少（54.2%）、中性粒细胞减少症（52.5%）。 3-4级AE主要为中性粒细胞减少症（45.8%）和白细胞减少（42.4%），经G-CSF支持治疗后均可快速恢复（详见表2）。

表2. 接受 ZR-CHOP 方案患者（N=59）的治疗相关AE

研究结论

ZR-CHOP方案在携带MYD88、CD79B、TP53突变等初治高危DLBCL患者中具有良好的疗效且安全性可控。研究结果支持BTK抑制剂在基于分子分型的精准治疗策略中进一步探索。

专家点评

曹军宁教授：过去十年DLBCL的一线治疗虽然在大样本全人群中多次折戟，但它促使我们走向更深层次的分子精准医学。不同于全人群的盲试，本研究的核心设计理念在于机制导向的精准联合。我们通过高度特异性的突变谱筛选出常规化疗疗效不佳、但BCR通路异常活跃的异质性群体，并前瞻性地引入强效、高选择性的BTK抑制剂泽布替尼。从随访数据来看，其结果是极其令人振奋的。尤其是MCD-like亚型（多携带MYD88和CD79B突变），既往认为该亚型极易早期复发，而加入泽布替尼后，3年OS率达到了100%。即使是带有TP53生物学缺陷的A53-like高危患者，也有高达75%的CMR率，提示BTK抑制剂可能通过交叉信号通路补偿了部分化学耐药。同时安全可控是一线联合方案能否落地的先决条件。泽布替尼由于其极其精准的靶向选择性，在本研究的联合化疗期间创造了“0房颤、无严重出血”的安全性结果，这让临床医生在追求高缓解的同时没有后顾之忧。随着LymphGen分型、NGS检测及ctDNA动态监测等技术不断成熟，未来DLBCL治疗将从所有患者同一方案逐步迈向基于分子特征的精准治疗，ZR-CHOP研究为这一方向提供了重要临床证据。

专家简历

曹军宁

主任医师

复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤科
淋巴瘤多学科副首席专家
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会前任主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会理事
中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学组委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
国家淋巴瘤质控专家委员会委员

周晓燕

医学博士、主任医师、教授、博士生导师

医学博士、主任医师、教授、博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院病理科分子病理室负责人
中华医学会病理学分会分子病理组组长
卫建委PQCC分子病理质控组副组长
中国抗癌协会病理学分会分子病理协作组副组长
中国抗癌协会病理专委会原发不明学组组长
全国卫生产业企管协会实验医学专委会病理专委会副主任委员
中国医疗器械行业协会病理专业委员会常务委员
中国合格评定国家认可委员会（CNAS）医学专业委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
海市抗癌协会遗传性消化道肿瘤专委会副主任委员
上海市临检质控中心分子诊断技术评审专家
上海市病理质控中心分子病理组组长
长三角地区临床病理质控联合体分子病理质控工作组组长
主要从事分子病理诊断及研究，致力于分子病理新技术建立、新项目开展及其质量管理

张群岭

主任医师、硕士生导师

复旦大学附属肿瘤医院大内科淋巴瘤专科
主要从事淋巴瘤的诊疗
中国抗癌协会临床化疗青年委员会委员
老年淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专委会青年委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会鼻咽癌防治分会委员
2009年博士毕业于上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所
2014.9 美国Roswell Park Cancer Institute 访学1年
2016.12 原国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）外聘半年
2018.2-2018.8 新疆医科大学附属肿瘤医院援疆半年
主持国家自然科学基金3项，中科院干细胞生物学重点实验室开放课题1项。
在BLOOD、LEULEMIA、 Cell Rep Med、Cancer Letter等杂志发表论文10余篇

参考文献

1. Sehn LH, Salles G. Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2021;384(9):842-858.
2. Mendeville MS, Janssen J, Losde Vries GT, et al. Integrating genetic subtypes with PET scan monitoring to predict outcome in diffuse large B-cell lymphoma. Nat Commun. 2025;16(1):109.
3. Deng T, Zhang S, Xiao M, et al. A single-center, real-world study of BTK inhibitors for the initial treatment of MYD88(mut)/CD79B(mut) diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Med. 2024;13(4):e7005.
4. Zhang Q, Zhou X, Cao J, et al. Zanubrutinib combined with R-CHOP in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma with specific gene alteration: a phase II study. Blood Cancer J. 2026 Jul 1.
5. Yin X, He Q, Liu D, et al. Zanubrutinib plus R-CHOP for the treatment of newly diagnosed double-expressor lymphoma: A phase 2 clinical study. Cancer. 2025;131(1):e35697.
6. Xu PP, Zhu Y, Shi ZY, et al. A phase 2 study of zanubrutinib in combination with rituximab and lenalidomide in de novo diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2025;146(21):2561-2573.

责任编辑：肿瘤资讯-Gardy
排版编辑：肿瘤资讯-zyn