黏膜黑色素瘤是亚洲人群黑色素瘤的重要亚型，具有恶性程度高、预后差等特点。对于携带BRAF V600突变的晚期黏膜黑色素瘤患者，如何在多线治疗进展后实现持续的疾病控制与长期生存，是临床面临的重要挑战。本期河南省肿瘤医院马宝镇医生报告了一例BRAF V600E突变晚期鼻腔黏膜黑色素瘤病例：患者经历鼻内镜下囊肿局部切除术、术后放疗、BRAF抑制剂维莫非尼后，先后出现骨转移及脑转移，多线进展后接受达拉非尼联合曲美替尼（D+T）双靶再挑战治疗，实现PFS超55个月的持续疾病控制，总生存期（OS）已逾89个月，且不良反应均为1级，安全性良好。郑州市第三人民医院梁宪斌教授围绕该病例的诊疗策略进行了专家点评。
病例介绍
专家介绍
河南省肿瘤医院免疫治疗科
河南省感染与分子免疫学专业委员会委员
河南省消化医学学会消化道肿瘤免疫治疗分会委员
北京慢性病防治与健康教育研究会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
河南省生命关怀协会中西医结合肿瘤专业委员会委员
基本信息与初始诊治
患者王某，男性，39岁。因“间断鼻衄半年余”就诊于当地医院，CT检查示左侧鼻腔及上颌窦占位，考虑囊肿。个人史、既往史及家族肿瘤遗传病史均无特殊。2018年11月28日于外院行“鼻内镜下囊肿局部切除术”，术后病理提示左侧上颌窦恶性黑色素瘤。
2018年12月24日患者至河南省肿瘤医院就诊，术后病理经会诊确认为鼻腔上颌窦恶性黑色素瘤。进一步完善鼻窦MRI示“左鼻腔上颌窦恶性黑色素瘤局切除术后”改变；全身CT检查显示后纵隔肿大淋巴结。根据当年《CSCO黑色素瘤诊疗指南》推荐意见，对该头颈部黏膜黑色素瘤患者给予术后辅助局部放疗，2018年12月24日至2019年1月20日完成放疗，总剂量60Gy/20f。放疗期间主要不良反应为鼻腔黏膜反应3级、口腔黏膜反应2级。
疾病进展与一线靶向治疗
2019年2月21日复查CT显示后纵隔肿大、淋巴结较前增大，提示疾病进展。
2019年2月22日患者至河南省肿瘤医院免疫治疗科就诊，进一步完善基因检测，结果示BRAF V600E突变。
诊断：鼻腔恶性黑色素瘤术后放疗后淋巴结转移（IV期），BRAF V600E突变。
依据2017版《CSCO黑色素瘤诊疗指南》推荐意见，对于携带BRAF V600突变的不可手术切除或IV期黏膜黑色素瘤患者，BRAF抑制剂为I级专家推荐。鉴于达拉非尼联合曲美替尼（D+T）在当时国内尚不可及，2019年2月22日开始给予患者口服BRAF抑制剂维莫非尼靶向治疗。不良反应主要为发热1级及皮肤角化症1级。
一线治疗后疗效评价
维莫非尼治疗约1个月后（2019年3月29日）复查CT示后纵隔淋巴结明显缩小；治疗约2.5个月后（2019年5月9日）复查CT显示纵隔淋巴结病灶进一步缩小90%。
首次进展：骨转移（PFS 29个月）
2021年7月12日常规复查CT时发现右侧部分肋骨密度欠均，进一步行肋骨MRI示右侧第8、9后肋不规则影，性质待定；ECT检查提示多发骨转移可能。此时维莫非尼一线靶向治疗的PFS达29个月。
由于患者骨转移无明显临床症状，且恰逢COVID-19疫情期间返院不便，与患者充分沟通后，患者要求继续维莫非尼靶向治疗，同时给予抗骨转移治疗。
再次进展：骨转移加重合并脑转移（PFS 2个月）
2021年9月7日复查MRI示右侧部分肋骨病灶较前加重，右侧第9后肋最为明显、周围伴软组织影，转移待排；患者主诉右侧胸背部疼痛间断加重。同时头部MRI示左侧额颞叶多发结节，较前新见，考虑脑转移，患者尚无神经系统症状。维莫非尼继续治疗的PFS仅为2个月。
此时患者面临下一步治疗的抉择。对于不可切除或晚期黏膜黑色素瘤，化疗联合抗血管生成药物为可考虑的方案之一[1]，靶免联合策略也显示出一定抗肿瘤活性[2]。经与患者充分沟通，患者明确拒绝化疗，且因家庭经济困难，自费药物负担较重。综合考虑患者意愿及经济状况，最终选择靶免联合方案：给予右侧肋骨及软组织局部放疗（48Gy/16f）、脑转移灶立体定向放疗（36Gy/3f），同时于2021年9月9日、9月30日行特瑞普利单抗免疫治疗2周期，继续靶向治疗。治疗后患者疼痛减轻。
三次进展：脑转移快速进展（PFS 1个月）
治疗仅1个月后（2021年10月13日），患者出现头晕头痛加重、活动受限，需轮椅辅助入院。头部MRI显示左侧额、颞叶多发结节并周围水肿，考虑转移，较前范围明显增大。疗效评价为疾病进展，特瑞普利单抗联合靶向药物的PFS仅为1个月。此时患者再次拒绝化疗。
达拉非尼联合曲美替尼（D+T）再挑战治疗
针对该患者BRAF抑制剂耐药后的治疗困境，基于Johnson等[3]、Schreuer等[4]及Valpione等[5]的多项循证医学证据，制定了D+T双靶再挑战策略。2021年10月22日起给予患者达拉非尼联合曲美替尼（D+T）靶向治疗。治疗期间不良反应均为1级，包括红斑、皮肤角化症、瘙痒及鼻衄，安全性和耐受性良好。
D+T治疗后疗效评价
经D+T治疗后，患者脑部病灶逐步改善，连续影像学随访显示脑转移灶强化逐渐减弱，提示肿瘤活性下降。至2023年7月10日（D+T治疗约21个月），头部MRI显示左侧额颞叶转移瘤伴水肿带，较前病灶部分层面范围略有增大，局部可见斑片状T1WI高信号影，水肿范围缩小，疗效评价为疾病稳定（SD）。
鉴于脑部病灶强化较前轻度增强但未达进展标准，为加强颅内病灶控制，2023年7月12日起在D+T基础上加用替莫唑胺治疗。联合治疗后不良反应仍为低级别（1级皮肤角化症），安全性良好。
长期疗效与当前状态
加用替莫唑胺后，患者脑部病灶持续稳定，后续多次影像学复查均显示病灶稳定，强化信号未见明显进展，且有好转趋势。截至2026年4月16日，患者自D+T治疗起始的PFS已达55+个月，仍在持续获益中。自2018年11月初始诊断至今，患者总生存期（OS）已达89+个月，整体耐受性良好。
病例小结
该患者为39岁男性，因鼻腔黏膜恶性黑色素瘤行局部切除术，术后辅助放疗（60Gy/20f）。放疗后确诊IV期（纵隔淋巴结转移，BRAF V600E突变），开始BRAF抑制剂维莫非尼一线靶向治疗，获得PFS 29个月。首次进展为无症状骨转移，继续维莫非尼联合抗骨转移治疗，PFS仅2个月。再次进展表现为骨转移加重伴新发脑转移，给予局部放疗联合特瑞普利单抗及靶向药物，PFS仅1个月。第三次进展时脑转移快速进展，患者活动受限，更换为达拉非尼联合曲美替尼（D+T）双靶再挑战治疗，PFS 21个月时因脑部病灶强化趋势加用替莫唑胺，PFS已达55+个月，OS 89+个月（仍在持续随访中）。双靶联合替莫唑胺治疗期间不良反应均为1级，安全性良好。
专家点评
专家介绍
郑州市第三人民医院黑色素瘤肿瘤内科主任
郑州市医学重点学科肿瘤病理学（黑色素瘤与病理学）学科带头人
中国临床肿瘤学会(CSCO )黑色素瘤专业委员会委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤质控专家委员会委员
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
北京科创医学发展基金会黑色素瘤专业委员会常务委员
河南省临床肿瘤学会黑色素瘤专业委员会副主任委员
河南省临床肿瘤学会罕见肿瘤专业委员会副主任委员
河南省医药信息学会肿瘤与炎症专业委员会副主任委员
河南省医师协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
黏膜黑色素瘤是亚洲人群中占比较高的黑色素瘤亚型（22%~25%）[6]，具有侵袭性强、远处转移率高的临床特点，整体预后较皮肤型黑色素瘤更差。对于携带BRAF V600突变的晚期黏膜黑色素瘤患者，精准靶向治疗策略的选择尤为关键。
本例患者的治疗决策以《CSCO黑色素瘤诊疗指南》推荐意见为重要依据，体现了指南对临床实践的指导价值。2019年初确诊IV期时，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）在国内尚未可及，故依据CSCO指南推荐意见选择BRAFi维莫非尼单药靶向治疗，一线PFS达29个月，疗效可观。
维莫非尼耐药后，考虑到患者拒绝化疗，尝试靶免联合方案（特瑞普利单抗联合靶向药物），但PFS仅1个月即出现快速进展，脑转移灶持续增大、患者需轮椅辅助进入病房。免疫检查点抑制剂在以皮肤型为主的西方黑色素瘤人群中展现了显著生存获益，但中国患者以黏膜型和肢端型为主[7]，肿瘤突变负荷偏低[8]、免疫微环境有别[8-9]，中国人群对免疫治疗的整体疗效相对有限[10]；既往数据显示PD-1单抗在黏膜黑色素瘤中ORR为17%~25%，中国人群数据显示中位PFS多在3~5个月，对于同时携带BRAF突变的黏膜黑色素瘤患者，免疫治疗的应答率和持续获益可能进一步受限。本例患者的临床转归与上述循证数据趋势一致，提示对于BRAF突变叠加黏膜亚型的患者，亟需更精准的靶向治疗策略。
基于上述临床困境，治疗团队从MAPK通路耐药机制出发，选择了D+T再挑战策略。BRAF是MAPK通路上游的关键信号蛋白，BRAF突变导致通路活性增强、细胞周期调控紊乱、细胞生长和迁移失控；BRAFi单药耐药可归因于一系列导致MAPK通路重新激活的异质机制，包括MEK1突变、NRAS突变、COT过表达、BRAF扩增/剪接及RTKs过表达/激活等。D+T通过同时抑制BRAF和MEK1/2，实现对MAPK上下游通路的双重阻断，可延缓耐药发生[11]。多项临床研究为该策略提供了循证支持：Johnson等发表于JCO的I/II期研究纳入BRAFi耐药患者，D+T再挑战后中位缓解持续时间达7.8个月[3]；Schreuer等在Lancet Oncology发表的前瞻性II期再挑战研究（68%合并脑转移，56%接受过3线及以上治疗）显示ORR为32%、DCR达72%，且安全性良好，无4-5级治疗相关不良事件发生[4]；Valpione等多中心回顾性分析（n=116例）进一步证实BRAFi±MEKi再挑战ORR为43%，中位PFS为5个月，中位OS为9.8个月，且BRAFi+MEKi联合治疗获益显著优于BRAFi单药（P=0.016）[5]。
本例患者接受D+T再挑战后，脑部病灶逐步实现控制并长期维持稳定；后因脑转移灶部分层面增大（评价为SDb）联合替莫唑胺巩固治疗，疾病持续稳定至今，D+T治疗PFS已达55+个月、OS已达89+个月（持续随访中）。治疗期间仅出现1级皮肤相关不良反应，无需剂量调整或治疗中断，长期耐受性良好。本病例为BRAF V600突变晚期黏膜黑色素瘤患者中D+T再挑战策略的有效性与安全性提供了一定的临床参考。
基于《CSCO黑色素瘤诊疗指南》，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）是BRAF V600突变晚期黑色素瘤一线治疗的I级推荐首选方案[12]。该方案已于2020年正式被纳入国家医保目录，鉴于其确切的临床获益及良好的药物可及性，临床上可结合患者自身状况，将D+T双靶联合治疗作为BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者的重要治疗选择，以最大化生存获益。
[1] Liu X, Jiang S, Zhang X, et al. Journal of Clinical Oncology. 2021.
[2] Sheng X, Yan X, Chi Z, et al. Journal of Clinical Oncology. 2019;37:2987 - 2999.
[3] Johnson DB, et al. J Clin Oncol. 2014;32(33):3697-3704.
[4] Schreuer M, et al. Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4):464-472.
[5] Valpione S, et al. Eur J Cancer. 2018 Mar;91:116-124.
[6]https://ascopubs.org/doi/10.1200/jco.2015.33.15_suppl.e20036
[7] Chen Q, Zhao Y, Li P, et al. Survival analysis of comprehensive treatment in Chinese patients with metastatic melanoma: A retrospective analysis. Skin Research and Technology. 2024;30.
[8] Guo X, Gao S, Yang L, et al. Analysis of Chinese acral and mucosal melanoma patient genomic and neoantigen profiles in cancer vaccine development: A pilot study.. Journal of Clinical Oncology. 2019.
[9] Edwards J, Ferguson P, Lo S, et al. Tumor Mutation Burden and Structural Chromosomal Aberrations Are Not Associated with T-cell Density or Patient Survival in Acral, Mucosal, and Cutaneous Melanomas. Cancer Immunology Research. 2020;8:1346 - 1353.
[10] Lu si, et al.Front Immuno. 2022 Oct 11:13:882471.
[11]https://journals.viamedica.pl/nowotwory_journal_of_oncology/article/view/66381
[12] CSCO黑色素瘤诊疗指南（2025版）
达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064
Novartis审批码TMM0069614-138581，有效期为2026-07-09至2027-07-08，资料过期，视同作废
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