近期，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）治疗BRAF V600E突变放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的全球III期研究正式见刊国际顶级肿瘤学期刊《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology，IF=33.7） 。作为全球首个针对该人群的随机对照III期临床研究，这项成果不仅填补了领域内的高级别循证空白，更推动了全球甲状腺癌诊疗规范的全面升级。【肿瘤资讯】特邀天津市人民医院高明教授、中国医学科学院北京协和医院林岩松教授、湖南省肿瘤医院石峰教授、河南省肿瘤医院秦建武教授、徐州医科大学附属医院李智勇教授及江苏省肿瘤医院张园教授，围绕这项里程碑式研究的临床价值、机制内涵与未来展望展开深度解读。
顶刊认证奠定全球学术地位，
改写甲状腺癌精准诊疗格局
高明 教授
天津市人民医院
高明教授：这项研究成功登顶The Lancet Oncology，其核心意义始终锚定临床未满足需求。分化型甲状腺癌虽占甲状腺癌总体的95%以上，但仍有10%左右的患者会进展为放射性碘难治状态（RAIR-TC），而BRAF V600E作为甲状腺乳头状癌最主要的驱动突变，发生率高达60%-80%，直接影响肿瘤的侵袭与疾病进展。既往此类患者仅有小样本II期数据支持，而这项全球首个随机对照III期研究证实，D+T方案可将中位无进展生存期（PFS）显著延长至12.8个月，疾病进展或死亡风险降低降低62%（HR=0.38, 95% CI: 0.25-0.57; p<0.001），客观缓解率(ORR) 高达57.4%，有望彻底打破后线治疗困局。这一III期高级别循证的落地，为美国综合癌症网络（NCCN）、美国甲状腺学会（ATA）等国际指南的升级提供了权威支撑。近期美国临床肿瘤学会（ASCO）甲状腺癌系统性治疗指南的更新，正是基于本研究数据，将D+T方案确立为BRAF V600E突变难治性DTC的后线优选，也进一步夯实了“先检测、后治疗”的精准诊疗逻辑。
尤为重要的是，这项研究是中国甲状腺癌领域深度参与全球创新药物研发的标志性成果。研究中超80%的入组患者为亚裔人群，中国患者入组占比近50%，区别于既往以欧美人群为主、中国数据仅作补充的模式。从临床价值看，中国亚组数据与全球总人群高度一致，甚至展现出更优的获益趋势，疾病进展风险降低达73%，且安全性可管可控，为我国BRAF V600E突变率更高、临床需求更迫切的RAIR-DTC患者提供了可靠依据。从行业发展看，中国研究者全程深度参与方案设计、临床执行与数据分析，真正实现了全球同步研发、同步发布、同步落地，标志着我国甲状腺癌临床研究能力已跻身国际前列，也将直接推动国内指南更新，并促使BRAF V600E检测成为RAIR-DTC系统治疗前的必检项目。
精准预警识别高危，
D+T靶向破局填补RAIR-DTC治疗空白
林岩松 教授
中国医学科学院北京协和医院
林岩松教授：作为核医学医生，碘难治状态的精准界定与早期识别一直是我们关注和探索的重点。我国RAIR-DTC诊治指南在国际上率先将其界定简化为病灶初始即不摄碘，或虽摄碘但治疗中仍出现结构性进展伴生化标志物持续升高等情形。BRAF V600E突变持续激活MAPK通路、下调钠碘同向转运体（NIS）表达一直是RAIR背后主导驱动肿瘤失分化的关键生物学靶点。在这一过程中，核医学分子影像不仅能评估病灶的碘代谢、糖代谢等肿瘤生物学特征协助RAIR的早期识别及预测预后，更能定位常规影像难以发现的隐匿病灶，为系统治疗决策提供关键依据。尤为重要的是，分子标志物使碘难治的预警关口得以前移。我们团队的系列研究证实，BRAF、尤其是BRAF与TERT启动子共突变的患者，其转移灶更易呈现不摄碘特征、更早进展为RAIR-DTC，据此我们已形成了BRAF及TERT等分子特征预测碘难治性的分子风险分层，以便及早识别碘难治风险患者群体。长期以来，识别出RAIR的碘难治性高危分子特征却缺乏与之匹配的精准武器一直是临床的窘境。本次D+T全球III期研究登顶Lancet Oncology、并在我国获批，为我们早已能够精准预警的BRAF V600E突变性高危RAIR患者提供了针对特异性靶向的精准治疗选择。
在既往的多靶点激酶抑制剂时代，仑伐替尼、索拉非尼等多靶点药物作为DTC的标准治疗选择，为大量患者带来了确切的生存获益，也是我们当前临床实践的重要组成。但针对于BRAF V600E这一特定驱动基因阳性人群，此前始终缺乏一种专门针对其分子机制、且后线治疗循证医学证据级别更高的精准治疗选择。而D+T方案高达57.4%的ORR，标志着这部分患者的后线治疗实现了对疾病更加精准的打击模式。更令核医学工作者期待的是，D+T对MAPK通路的抑制在机制上具备诱导肿瘤再分化、恢复NIS表达与摄碘能力的潜力，有望实现“靶向诱导再分化—重启碘治疗”的序贯策略。
这一“逆转碘难治”的方向，是未来极具价值的研究命题。伴随本次研究见刊与国内获批，我们尤为期待以此为契机，推动核医学、外科与肿瘤内科的深度协作，构建以分子分型为核心的碘难治性甲状腺癌全程精准管理新范式。
双靶协同精准阻断致癌通路，
机制层面实现疗效与耐药双重优化
石峰 教授
湖南省肿瘤医院
石峰教授：BRAF V600E突变的核心致癌机制，在于持续激活MAPK信号通路，驱动肿瘤细胞的异常增殖、侵袭与转移。达拉非尼作为高选择性BRAF抑制剂，能够精准结合突变型BRAF激酶，直接阻断其异常激酶活性，从上游切断通路的异常激活信号；曲美替尼则是高选择性MEK抑制剂，靶向作用于通路下游的MEK1/2靶点，进一步阻断信号的级联传导。D+T双靶联合实现了对整条MAPK致癌通路的上下游协同阻断，相比单药治疗，不仅能够大幅提升抗肿瘤活性，更从作用机制层面延缓了单药耐药的发生，有效延长了疾病控制时长。这也是双靶联合方案相比单药靶向治疗的核心优势。
与传统多靶点TKIs的泛抑制作用不同，D+T方案针对明确的驱动靶点进行精准干预，避免了对大量非靶点激酶的抑制，在提升抗肿瘤疗效的同时，也减少了脱靶效应带来的各类不良反应，整体获益风险比更优。这种精准靶向的治疗思路，完全契合当前甲状腺癌诊疗向分子分型、个体化治疗发展的整体方向，为后续更多靶点药物的研发提供了可借鉴的范式。
III期高级别循证确证，
主要研究终点疗效显著
秦建武 教授
河南省肿瘤医院
秦建武教授：本次发表于国际顶尖医学期刊的全球III期随机对照研究，是首个专门针对既往接受VEGFR靶向治疗后进展的BRAF V600E突变RAIR-DTC患者开展的III期注册研究。研究共纳入153例既往接受过1-2线VEGFR靶向治疗的局部晚期或转移性患者，并按照2:1比例随机接受D+T治疗或安慰剂治疗。
在主要研究终点PFS方面，D+T组中位PFS达到12.8个月，显著优于安慰剂组的3.7个月，疾病进展或死亡风险降低62%（HR=0.38, 95% CI: 0.25-0.57; p<0.001），充分证实了该方案在经治BRAF V600E突变RAIR-DTC患者中的显著抗肿瘤活性。在客观缓解方面，D+T组ORR达到57.4%，其中完全缓解（CR）率为5.9%，部分缓解（PR）率为51.5%，疾病控制率（DCR）高达88.1%；相比之下，安慰剂组ORR仅为3.8%，显示出两组之间具有显著的疗效差异。总生存期（OS）分析方面，截至当前数据截止时，D+T组中位OS尚未达到，而安慰剂组为25.9个月，死亡风险降低34%（HR=0.66），随着后续随访时间的进一步延长，其长期生存获益值得持续期待。
亚组分析结果高度一致，
中国人群获益更为显著
李智勇 教授
徐州医科大学附属医院
李智勇教授：除主要研究终点外，本研究的亚组分析结果同样极具临床参考价值。分析结果显示，无论患者性别、年龄、既往治疗线数、基线体能状态等临床特征如何，各预设亚组均观察到与总体人群高度一致的PFS与ORR疗效获益，提示该治疗策略不受限于特定患者特征，具有良好的临床普适性，为不同基线特征的RAIR-DTC患者提供了一致可靠的治疗选择依据。
尤其值得关注的是，本研究中国患者占整体入组人群约50%，是本次全球 III 期研究中占比最高的地区人群之一。中国亚组分析显示，D+T治疗可使疾病进展或死亡风险降低73%（HR=0.27），获益幅度较全球总体人群（HR=0.38）更为显著。这一结果一方面印证了 D+T 双靶方案在中国患者中同样具有确切、甚至更优的疗效表现；另一方面也提示，中国 BRAF V600E 突变 RAIR-DTC 患者可能从这一精准靶向治疗策略中获得更大程度的临床获益。该亚组数据的高质量呈现，为中国BRAF V600E突变RAIR-DTC患者提供了直接、可信的循证医学依据，也为后续国内指南与临床路径的更新提供了重要的本土化证据支持。
安全性整体可控可管理，
长期治疗耐受性良好
张园 教授
江苏省肿瘤医院
张园教授：除显著的疗效获益，D+T方案的安全性表现同样支撑其临床广泛应用。本次III期研究结果显示，D+T方案的整体安全性与既往在黑色素瘤、非小细胞肺癌等其他实体瘤种中的应用经验一致，未观察到新的、非预期的安全性信号。D+T组最常见的治疗相关不良反应为发热、贫血、尿路感染、高血糖、中性粒细胞减少、皮疹等，绝大多数为1-2级轻中度事件，可通过对症支持、剂量调整或暂停得到有效管理。≥3级不良反应发生率较低，其中脂肪酶升高仅为6.9%。
在治疗耐受性方面，D+T组因不良反应导致的总停药率为7.9%，与安慰剂组的5.8%相近，说明方案整体耐受性良好。其中发生率最高的不良反应为发热，发生率为47.5%，其中3级以上的比例仅为4%。多数患者经对症治疗后症状缓解。因入组时间经历新冠时期，研究记录的不良反应中肺炎主要为病毒性肺炎而非间质性肺炎。报道的其他罕见不良反应包括射血分数下降（任何级别发生率为2.0%）或眼底病变（视网膜色素上皮脱离，任何级别发生率为2.0%），3级以上发生率均为0，且均可通过定期监测与及时干预进行管控。
整体而言，D+T方案在为患者带来显著生存获益的同时，并未造成过重的安全性负担，符合晚期甲状腺癌长期慢病化管理的治疗目标。
总结
达拉非尼联合曲美替尼全球III期研究登顶The Lancet Oncology，不仅标志着BRAF V600E突变RAIR-DTC领域首次获得了最高等级的随机对照研究证据，更意味着甲状腺癌精准治疗正式迈入以分子驱动为核心的循证新时代。该研究首次在全球范围内系统验证了双靶精准治疗策略在经治BRAF V600E突变RAIR-DTC患者中的长期临床价值，从分子机制、抗肿瘤活性、生存获益及安全性管理等多个维度，为这一特殊人群建立了完整而坚实的循证医学体系。
我们期待，以BRAF V600E为代表的精准治疗突破，能够进一步推动我国甲状腺癌诊疗体系向更加精准、规范和个体化的方向发展，使不同分子亚型患者不仅获得更长的生存时间，更能够实现更高质量、更可持续的长期生存获益，最终推动甲状腺癌治疗从“延长生存”迈向“优化生命全程管理”的新阶段。
专家介绍
高明 教授
现任南开大学校长助理
天津市人民医院(南开大学第一附属医院)党委书记
享受国务院特殊津贴
国家卫健委首批国家杰出医师
中华医学会肿瘤学分会副主任委员(十一届、十二届)
中国抗癌协会甲状腺癌专委会主任委员(一届、四届)
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会名誉主任委员
专家介绍
林岩松 教授
北京协和医院(PUMCH) 核医学科
IAEA RAS6105项目中国区国家协调员
中国临床肿瘤协会（CSCO）核医学专家委员 主任委员
中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病学分会主任委员
国家癌症中心甲状腺癌质控专家委员会副主任委员
中华医学会核医学分会 治疗学组专家指导委员会主任委员
北京核医学分会常委 治疗学组组长
北京核医学质控中心副主任委员
中国抗癌学会甲状腺癌专委会常委
专家介绍
石峰 教授
湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）
甲状腺内科/核素治疗科主任
核医学教研室主任/核医学专业基地主任
湖南省甲状腺肿瘤临床医学研究中心主任
吴阶平医学基金会核医学专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）核医学专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）甲状腺专委会常委
中国核学会近距离及智慧放疗分会常务理事
中国医药教育协会肿瘤内放射治疗专业委员会常委
中华医学会核医学分会第一届放射性粒子工作委员会主任委员
中国医师协会核医学医师分会治疗学组委员
中国抗癌协会肿瘤核医学分会委员
中国抗癌协会肿瘤组织间植入专业委员会委员
湖南省中医药与中西医结合学会核医学专业委员会主任委员
湖南省抗癌协会甲状腺专业委员会副主任委员
湖南省核医学质控中心副主任
专家介绍
秦建武 教授
河南省肿瘤医院甲状腺头颈外科
河南省甲状腺癌规范化诊疗培训基地主任
河南省抗癌协会甲状腺肿瘤专业委员会主任委员
河南省预防医学会甲状腺肿瘤防治委员会主任委员
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会副主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心甲状腺癌质控委员会副主任委员
中国医促会甲状腺疾病防治分会副主任委员
专家介绍
李智勇 教授
中国临床肿瘤学会（CSCO）甲状腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）核医学专家委员会委员
中华医学会核医学分会治疗学组委员
中国医师协会核医学医师分会产学工作组委员
中国抗癌协会（CACA）甲状腺癌专业委员会委员
中国医药生物技术协会放射性药物专业委员会常务委员
中国分析测试协会标记免疫分析专业委员会常务委员
江苏省研究型医院学会核医学及临床转化专业委员会副主任委员
江苏省预防医学会甲状腺疾病防治专业委员会常务委员
专家介绍
张园 教授
南京医科大学附属肿瘤医院头颈外科
全国先进工作者
全国五一劳动奖章获得者
江苏省抗癌协会甲状腺癌专业委员会主任委员
中 华医学会肿瘤学分会甲状腺疾病专委会委员
中国抗癌协会甲状腺癌和头颈肿瘤专业委员会常委
中国医促会甲状腺疾病学分会和普通外科学分会常委
中国研究型医院协会甲状腺疾病专委会常委
国家癌症质控中心甲状腺癌及头颈肿瘤质控专家委员会委员
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