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李志铭、孙鹏教授：数据整合汇全局之效，循证验证解临床之需——泽布替尼助力破解DLBCL各亚型治疗难题

05月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常见的病理亚型，全球发病率呈持续上升态势。利妥昔单抗联合化疗（R-CHOP）作为DLBCL的标准一线治疗方案，虽显著改善了患者的长期生存，但仍有相当比例的患者出现原发性难治或缓解后复发，整体治愈率仍有待提升。尤其是老年、结外受累、双表达淋巴瘤（DEL）及非生发中心B细胞型（non-GCB）等人群，传统治疗预后不佳，临床存在巨大的未被满足的治疗需求。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂通过靶向B细胞受体信号通路发挥抗肿瘤作用，其中新一代BTK抑制剂泽布替尼凭借更优的药代动力学特性、更深的靶点占有率和更高的选择性，在DLBCL治疗中展现出巨大潜力。

近期， 中山大学肿瘤防治中心李志铭教授团队 在国际权威期刊 Critical Reviews in Oncology/Hematology 发表了一项系统评估泽布替尼治疗DLBCL疗效的单臂荟萃分析， 中山大学肿瘤防治中心孙鹏教授 为该文的第一作者 ^[1] 。该项荟萃分析整合了47项临床研究及真实世界数据，共纳入1346例DLBCL患者，全面分析了泽布替尼在不同疾病状态、不同亚型及不同人群中的疗效特征，填补了该领域大样本循证医学证据的空白。【肿瘤资讯】特此整理该分析的核心成果，并特邀 李志铭教授 及 孙鹏教授 进行深度点评。

泽布替尼治疗DLBCL

全人群疗效亮眼，生存获益明确

该项荟萃分析系统检索了PubMed、Embase数据库及美国血液学会（ASH）、欧洲血液学协会（EHA）、美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）四大会议网站，检索时间范围为建库至2025年2月15日。

该分析最终纳入47项符合标准的研究，包括10篇期刊文章、35篇会议摘要、1篇通讯及1篇研究快报，通过随机效应模型进行数据合并，并开展亚组分析、敏感性分析及发表偏倚检验（图1）。荟萃分析的主要终点包括总缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

图1. 荟萃分析筛选流程图

总体疗效

荟萃分析结果显示，无论治疗方案和患者特征如何， 以泽布替尼为基础的方案治疗DLBCL患者的合并（pooled）CRR为66.0%，合并ORR为84.0% 。

按治疗线数分层分析， 初治DLBCL患者的疗效显著优于复发/难治性（R/R）患者 ，初治患者合并CRR达79.7%，合并ORR达95.0%；而R/R患者合并CRR为44.7%，合并ORR为67.5%。

从治疗方案来看，泽布替尼联合化疗（如R-CHOP、大剂量甲氨蝶呤）组的合并CRR和ORR分别为72.2%和90.8%，显著高于无化疗组，提示 化疗与泽布替尼联合可产生协同抗肿瘤效应，进一步提升治疗效果 。

关键亚组疗效

在分子亚型方面，DEL患者的合并CRR和ORR分别为72.5%和91.7%，其中 初治DEL患者接受泽布替尼联合R-CHOP治疗的ORR可达100% ；双打击淋巴瘤（DHL）患者虽疗效相对有限，但合并CRR和合并ORR仍分别达到38.2%和50.0%，为这一难治亚型提供了新的治疗可能。

对于临床中治疗难度较大的老年患者，年龄＞60岁的DLBCL患者合并CRR为72.2%，合并ORR为90.7%，其中初治老年患者的合并CRR和合并ORR分别为75.3%和91.5%，证实 泽布替尼在老年人群中兼具良好的疗效与耐受性 。

结外受累患者的合并CRR和合并ORR分别为59.7%和82.3%，其中中枢神经系统（CNS）受累患者的合并CRR和合并ORR分别为58.9%和80.1%，与其他结外受累患者无统计学差异，充分证实 泽布替尼凭借良好的血脑屏障穿透性，在CNS淋巴瘤中具有明确的抗肿瘤活性 。

此外， non-GCB型DLBCL患者 的合并CRR和合并ORR分别为61.5%和76.0%， 同样显示出令人鼓舞的治疗效果 。

生存结局

生存分析结果进一步证实了泽布替尼在DLBCL治疗中的长期获益。 对于初治DLBCL患者，合并中位PFS达到31.2个月 ，合并6个月、1年和2年的PFS率分别为89.5%、81.1%和64.4%， 合并中位OS尚未达到 ，合并6个月、1年和2年的OS率分别为90.7%、84.6%和76.4%（图2）。

图2. 初治DLBCL患者的合并PFS和OS情况

对于R/R DLBCL患者，合并中位PFS为5.9个月 ，合并6个月、1年和2年的PFS率分别为48.6%、36.3%和24.4%， 合并中位OS为21.8个月 ，合并6个月、1年和2年的OS率分别为83.2%、67.1%和46.1%（图3）。

图3. R/R DLBCL患者的合并PFS和OS情况

分析可靠性

敏感性分析显示， 依次排除任何一项研究后，合并结果及95%置信区间未发生显著变化 ，提示分析结果稳健可靠。

李志铭教授点评：

DLBCL是一组高度异质性的血液系统恶性肿瘤。尽管R-CHOP方案奠定了DLBCL一线治疗的基石地位，但老年及高危患者的治疗仍是临床面临的重大挑战。BTK抑制剂的问世显著改善了DLBCL的治疗格局，其中，泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，凭借独特的分子结构优化，在多种B细胞淋巴瘤中均展现出良好的疗效与安全性。

据我们所知，这是首项系统评估泽布替尼治疗DLBCL疗效的荟萃分析。该分析整合了全球范围内的临床研究、最新会议摘要及真实世界数据，在大样本层面全面评价了泽布替尼在DLBCL全人群中的疗效与安全性，为临床实践提供了较为坚实的循证医学依据。

从临床应用角度分析，首先，泽布替尼联合R-CHOP方案在初治DLBCL患者中取得了较高的缓解率，有望成为初治DLBCL尤其是高危患者的一线优选治疗策略。其次，在老年、结外受累、DEL及non-GCB亚型等传统预后较差的亚组中，以泽布替尼为基础的方案仍展现出显著疗效；特别对于伴有CNS受累的患者，泽布替尼凭借良好的血脑屏障穿透性，为患者带来了长期生存的希望。此外，泽布替尼联合低强度化疗或无化疗方案在体弱、老年患者中展现出令人鼓舞的疗效与安全性，为不适合强化疗的患者提供了化疗减免的可行路径，有望在维持疗效的同时降低治疗相关毒性，进而改善患者的生活质量。在一项我们已经完成的单臂2期前瞻性研究中，以泽布替尼为基础的适应性疗法同样展现了可喜的疗效，在部分高度选择的双表达大B细胞淋巴瘤人群中实现了高缓解和去化疗。

未来，随着更多临床证据的积累，泽布替尼有望进一步推动DLBCL治疗模式的优化，为更多患者带来长期生存乃至治愈的机会。

孙鹏教授点评：

本项荟萃分析旨在解决当前泽布替尼治疗DLBCL领域证据分散、缺乏大样本整合数据的临床问题。为确保分析的全面性与严谨性，我们系统检索了已发表文献，并广泛纳入最新会议摘要，以充分反映该领域的研究进展；同时，严格遵循国际规范进行文献筛选、质量评价与数据提取，以最大限度降低偏倚风险。

在统计分析方面，除合并传统的缓解率指标外，我们通过重建Kaplan-Meier曲线的方法获得了泽布替尼治疗DLBCL的合并生存数据，这是方法学上的重要亮点，有助于更全面地评价其长期治疗获益。

分析结果显示，泽布替尼在DLBCL不同人群中均表现出一致且良好的疗效。在初治患者中，汇总的总缓解率较高，完全缓解率接近80%，提示泽布替尼在一线治疗中具有重要价值；联合化疗组所观察到的疗效优势，也印证了BTK抑制剂与化疗药物之间潜在的协同抗肿瘤效应。

在高危亚组分析中，DEL患者的疗效尤为突出，多项独立研究表明，泽布替尼联合R-CHOP方案可使初治DEL患者获得较高的客观缓解率，为改善该高危亚型传统治疗效果不佳的困境提供了新的策略。同时，CNS受累患者亦显示出令人鼓舞的缓解率，进一步支持了泽布替尼在CNS淋巴瘤治疗中的应用潜力；老年及non-GCB亚型患者所展现的良好疗效，也拓展了该药的潜在适用人群。

综上，本项荟萃分析为泽布替尼在DLBCL中的规范应用提供了循证依据，也为后续开展更为精准的联合治疗研究奠定了基础。

专家简介

李志铭 教授

中山大学肿瘤防治中心
教授、主任医师、博士生导师、中山大学肿瘤防治中心
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会(CACA)淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤专家委员会常委
主持国家自然科学基金7项，以(共同）通讯或（共同）第一作者在Ann Oncol, Signal Transduction and Targeted Therapy, Autophagy, Cell Rep, J Hematol Oncol, Cancer, J Immunother Cancer, Blood Adv等杂志发表文章，获得省部级一等奖3项和二等奖1项
中山大学肿瘤防治中心专家门诊量第一，荣获“首届胡润中国好医生榜”、“2021年度人民好医生特别贡献”、“2023（第九届）人民好医生”称号

孙鹏教授

中山大学肿瘤防治中心内科
副主任医师、肿瘤学博士、硕士研究生导师
广东省医学会肿瘤内科学分会青委会副主任委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会秘书、委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
广东省医学学会头颈肿瘤综合治疗委员会秘书、常委
广东省保健协会免疫治疗/血液肿瘤分会委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会委员
广东省基层医药学会肿瘤多学科综合诊治专业委员会常务委员
2018年度中国临床肿瘤学会（CSCO）35岁以下最具潜力青年肿瘤医师
2019年全国淋巴瘤MDT诊治大赛冠军成员
主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金等多项课题
发表包括AJH在内SCI论文30余篇，主要参与/撰写的研究在ASH、EHA、ASCO、ESMO等国际会议进行壁报展示和口头发言

参考文献

[1] Sun P, Yang H, Li B, Wang Y, Liu P, Li Z. Efficacy of zanubrutinib in diffuse large B-cell lymphoma: A single-arm meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2026 Mar 3;222:105247. doi: 10.1016/j.

排版编辑：wangr

责任编辑：Grady