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沈杨教授：从低强度治疗骨架到全程精准联合——索托克拉开启AML新一代BCL-2抑制剂治疗探索

07月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一类高度异质、进展迅速且复发风险较高的血液系统恶性肿瘤。过去，AML治疗决策主要围绕患者是否适合强化化疗展开：fit患者以“7+3”等强化方案为基础，unfit患者则更多依赖低强度治疗或支持治疗。随着分子分型、靶向药物和MRD监测理念不断成熟，AML治疗正在从单一强度分层，转向以遗传学风险、分子突变谱、治疗反应、移植机会和全程管理为核心的精准联合模式。

这一变化在老年、中高危、复发难治及不适合移植患者中尤为突出。治疗目标正在从“能否获得缓解”进一步延伸至“能否快速获得深缓解、能否实现MRD转阴、能否顺利桥接移植、能否维持长期获益”。

BCL-2抑制剂的出现显著改变了AML治疗格局。维奈克拉联合阿扎胞苷的方案确立了BCL-2抑制剂在老年或不适合强化化疗AML患者中的重要治疗基础^[1]，也推动靶向凋亡策略向fit患者、中高危患者、复发难治患者和MRD指导治疗场景延伸，AML治疗进入“精准联合”新坐标。

新一代BCL-2抑制剂索托克拉：从“有效”走向“优化”

在unfit AML中，BCL-2抑制剂联合去甲基化药物已经成为重要低强度治疗骨架，使过去治疗选择有限的人群获得更高缓解率和更明确的生存获益。但临床实践中仍存在挑战：部分患者难以获得深度缓解，MRD持续阳性或早期复发仍然常见；部分患者因持续骨髓抑制、感染风险和血象恢复延迟，需要频繁调整剂量或中断治疗；一线治疗失败后的复发难治患者，尤其是合并高危遗传学异常者，后续治疗选择仍然有限。

因此，AML领域对BCL-2抑制剂的需求，已经从“是否有效”进入“如何进一步优化”的阶段。理想的新一代BCL-2抑制剂，需要在保持强抗白血病活性的同时，具备更好的靶点选择性、更灵活的给药窗口，以及与HMA、强化化疗和特异性靶向药物联合的可拓展性。

索托克拉正是在这一背景下进入AML探索视野。作为新一代BCL-2抑制剂，索托克拉在分子设计上进行了全面优化。相较于维奈克拉，索托克拉提升了14倍靶点结合力（IC50分别为0.20 nM和0.014 nM），并对BCL-xL保持较高选择性，且具有半衰期较短、无明显体内蓄积等药代特点（图1）^[2-3]。对于AML患者而言，这些特征具有重要意义：更强BCL-2抑制有助于增强白血病细胞凋亡压力；更灵活的药代特征则为调整给药天数、管理血液学毒性和优化联合治疗提供了空间。

图1. 维奈克拉与索托克拉的化学结构对比

unfit AML：从可治疗走向深缓解和可持续管理

对于老年或不适合强化化疗的AML患者，治疗长期面临平衡难题：既要提高缓解率和缓解深度，也要控制骨髓抑制、感染和治疗中断风险。BCL-2抑制剂联合HMA已经改变了这一人群的治疗基础，但如何进一步提高MRD阴性率、延长缓解持续时间并改善治疗连续性，仍是临床关注重点。

BGB-11417-103研究为索托克拉在unfit AML中的应用提供了早期证据。研究主要纳入新诊断、不适合强化化疗的非APL AML患者，以及复发/难治AML患者。从给药设计看，索托克拉每日一次口服，联合阿扎胞苷使用，并在早期设置短程剂量爬坡，有助于降低 TLS 风险。同时探索不同剂量和给药天数，以寻找疗效、骨髓抑制和治疗连续性之间的平衡。

研究数据显示，在初治队列中，索托克拉联合阿扎胞苷显示出快速且较深的缓解信号：79例患者中位随访7.7个月，CR率为50.6%，CR/CRi率为67.1%，CR/CRh率为59.5%；中位达到CR、CR/CRi和CR/CRh的时间分别为1.7个月、1.3个月和1.3个月；MFC-MRD阴性率达到35.4%（表1）^[4]。这些结果提示，索托克拉联合阿扎胞苷在unfit AML患者中具有明确抗白血病活性，起效快，缓解深，有望为患者提供更深层次的疾病控制。未来研究需要进一步明确最佳剂量、最佳给药天数和周期调整策略，使unfit AML治疗从“可治疗”进一步走向“深缓解、可持续、可管理”。

表1. BCL-2抑制剂用于初治AML非头对头研究对比：索托克拉带来更深缓解

注释：非头对头对比，请谨慎解读

fit AML：从强化化疗主导走向BCL-2参与的精准联合

fit AML患者传统上以强化化疗为主要路径，“7+3”等方案仍是重要治疗基础。但在中高危分子亚型、继发性AML、治疗相关AML以及MRD持续阳性患者中，单纯强化化疗仍难以充分解决早期复发和长期生存不佳的问题。fit AML治疗正在从单一强化化疗模式，走向强化化疗、靶向药物、低强度联合和MRD指导共同参与的多路径格局。

在这一背景下，索托克拉作为新一代BCL2抑制剂，在fit AML治疗中也具有重要前景。其一，索托克拉可作为强化化疗的凋亡增强剂，通过促进白血病细胞凋亡，提高诱导治疗深度。其二，对于部分中高危或不耐受化疗的fit患者，索托克拉联合HMA等低强度方案可能成为强化化疗之外的探索路径。其三，索托克拉可与MRD监测结合，帮助临床更早识别治疗反应不足人群，并为移植前后策略优化提供依据。

凭借更强的BCL-2抑制活性和灵活的药代特征，索托克拉有望在fit AML中与“7+3”等强化化疗联合，以提高诱导治疗深度，推动fit AML从形态学缓解导向进一步走向MRD阴性导向。

高危与复发难治：指南更新下的拓展空间

高危AML和复发/难治AML仍是当前治疗体系中最难突破的领域。TP53突变、MECOM异常、复杂核型、以及MRD持续阳性患者等，往往缓解持续时间短、复发风险高、长期生存差。对于这类患者，治疗目标不能停留在形态学缓解，更需要强调早期深度清除、MRD转阴、移植前疾病控制和复发预防。

索托克拉在高危AML中的探索具有重要价值。一方面，更强BCL-2抑制能力有助于提高白血病细胞凋亡压力；另一方面，更灵活的药代特征为高危患者联合治疗和血液学恢复管理提供了调整空间。未来可重点探索索托克拉联合HMA、强化化疗、FLT3抑制剂、IDH抑制剂、Menin抑制剂等方案，以构建更主动的高危AML精准治疗路径。

在复发/难治AML队列中，索托克拉联合阿扎胞苷观察到良好的抗白血病活性。中位随访6.2个月时，CR率为27.9%，CR/CRi率为45.6%，CR/CRh率为42.6%；中位达到CR、CR/CRi和CR/CRh的时间分别为1.9个月、1.4个月和1.7个月；MFC-MRD阴性率为20.6%^[5]。对于治疗选择有限、骨髓储备较差且仍有移植机会的患者，这类低强度再诱导策略具有进一步研究意义。

2026版《CSCO恶性血液病诊疗指南》也体现出对新一代BCL-2抑制剂的关注（表2）。指南在unfit AML治疗相关内容中进一步规范BCL-2抑制剂表述，并在注释中纳入索托克拉等新型BCL-2抑制剂相关内容^[6]。这一更新有助于推动临床对BCL-2抑制剂类别的规范化认知，也为索托克拉后续研究设计、患者筛选和方案优化提供了重要参考。

表2. 2026版CSCO指南对于早期复发、适合强化疗R/R AML患者的治疗推荐

专家点评：迭代价值与循证期待并重

沈杨教授：

从临床使用感受看，索托克拉相关方案给人最强烈、也最直观的印象是“是起效非常快、缓解足够深、整体可管理”。对于AML患者，尤其是高龄、合并症多、复杂核型、TP53突变或多线治疗后的难治患者，医生真正需要的并不是“缓慢观察是否有效”的治疗选择，而是能够在早期迅速压低白血病负荷、尽快获得骨髓缓解，并为后续巩固治疗、桥接移植或长期疾病管理争取窗口期。索托克拉在这一点上展现出的临床潜力非常突出，也正是我对其在AML中应用前景高度看好的核心原因。

现有研究数据显示，索托克拉联合阿扎胞苷无论在初治unfit AML患者还是复发/难治AML中都表现出高缓解率、高MRD阴性率的抗白血病活性。更重要的是，这些研究数据与临床一线使用体验是相互印证的：部分患者在一个疗程后即可观察到骨髓原始细胞快速下降、血象改善以及疾病控制加深的信号。对于复杂核型、TP53突变等传统意义上极高危、治疗选择有限且预后不佳的患者而言，这种“早期见效、快速减负、争取深缓解”的治疗特点，具有非常重要的临床价值。

本中心正在开展一项索托克拉在AML领域的探索性IIT研究，旨在为新诊断AML患者提供个体化、低毒高效的联合靶向治疗方案。该研究基于分子突变谱进行分层诱导，fit组索托克拉给药14天，unfit组给药28天，诱导治疗后根据缓解情况进入巩固/维持阶段或退出研究。主要终点为复合完全缓解（CR+CRi）率，次要终点包括ORR、MRD阴性率、OS、EFS及安全性。该研究有望进一步探索索托克拉在精准分层指导下的联合治疗模式，为不同分子亚型AML患者提供更具针对性的治疗策略。

在我看来，索托克拉在AML中的意义，不只在于提供新的BCL-2抑制剂选择。它更代表AML低强度治疗骨架进一步升级的重要方向：在阿扎胞苷基础上，通过更强、更精准的BCL-2抑制，推动AML治疗从单纯追求缓解率，进一步走向更快起效、更深缓解、更高MRD转阴、更灵活疗程管理以及更长远获益。

专家简介

沈杨教授

主任医师，博士生导师
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任
国家转化医学中心血液清洁病区主任
中华医学会血液学分会全国委员
白血病淋巴瘤学组副组长
国家血液内科专业质控中心白组副组长
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中国卫生信息与健康医疗大数据学会慢病防治与管理专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤(CACA)血液病学专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专委会委员
教育部学位评审专家、美国血液学会国际成员
主要研究方向为急性白血病的组学和大数据研究
近年来以第一作者和通讯作者身份在《Blood》、《Leukemia》、《PNAS》、《CCR》、《BCJ》等国内外杂志发表论文数十篇
以主要完成人身份获得国家自然科学奖二等奖；上海市自然科学特等奖等奖项
承担多项国家自然基金面上项目、科技部战略性国际创新合作重点专项、四大慢病国家科技重大专项子课题、卫生部行业基金子课题等多项课题

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参考文献

[1] DiNardo CD, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020 Aug 13;383(7):617-629.

[2] Guo Y, et al. Discovery of the Clinical Candidate Sonrotoclax (BGB-11417), a Highly Potent and Selective Inhibitor for Both WT and G101V Mutant Bcl-2. Journal of Medicinal Chemistry. 2024;67:7836–7858.

[3]Liu J, et al. Sonrotoclax overcomes BCL2 G101V mutation–induced venetoclax resistance in preclinical models of hematologic malignancy. Blood. 2024;143(18):1825-1836.

[4] Shortt J, et al. Updated Safety & Antileukemic Activity Data of Sonrotoclax Plus Azacitidine in Patients With Treatment-Naïve Unfit AML. EHA 2025. PF477.

[5] Montesinos P, et al.Updated Safety and Antileukemic Activity Data for Sonrotoclax Plus Azacitidine in Patients With Relapsed/Refractory AML. EHA 2025. PF491.

[6] CSCO恶性血液病诊疗指南（2026）.

排版编辑：yanyan

责任编辑：Mathilda

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