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新研究揭示NAD代谢基因模型助力急性髓系白血病精准治疗

06月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一种高度侵袭性的血液恶性肿瘤，患者5年总生存率仅约30%，尤其复发/难治性病例的治疗仍是临床难题。尽管现有ELN风险分级整合了重要的遗传学标志，但同一层级内患者预后差异依然显著，亟需更精细的风险分层工具。

近年来，肿瘤代谢重编程在AML发生发展中的作用备受关注。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）作为关键的辅酶和信号分子，广泛参与能量代谢、DNA修复及表观调控。已有研究指出，NAD代谢紊乱与白血病干细胞存活及化疗耐药密切相关。然而，系统性评估NAD代谢相关基因的预后价值，并探索其与免疫微环境及靶向治疗敏感性的关联，尚属空白。

上海交通大学医学院附属瑞金医院沈杨教授团队近期在Frontiers in Immunology发表的研究，首次通过大规模多中心数据整合，构建并验证了一个基于8个NAD代谢相关基因的预后模型——NADM8，为AML的风险分层与精准治疗提供了全新工具。

研究方法：多中心数据整合与多维验证

研究团队整合了来自上海、江苏、浙江三大中心的655例初治AML患者的RNA测序数据作为训练队列，并纳入TCGA、BeatAML及HOVON三个公共数据集（共1215例患者）作为验证队列。从MSigDB数据库中筛选77个NAD代谢相关基因，通过LASSO回归与多变量Cox比例风险模型，最终构建了包含8个核心基因的NADM8评分模型。

研究进一步采用ssGSEA、ESTIMATE等算法分析肿瘤免疫微环境，并结合药物敏感性数据及体外细胞实验，探索潜在治疗策略。针对模型关键基因SLC25A51，还在AML细胞系中进行了敲低功能验证。

研究结果亮点

NADM8模型预后效能稳健

高NADM8评分患者的总生存期和无事件生存期显著缩短，时间依赖性ROC曲线显示1、2、3年的AUC值分别为0.69、0.68、0.69，预测效能良好。

高评分患者具有独特的临床与分子特征

临床特征：年龄偏大，更多属于ELN高危组，且富集于急性单核细胞白血病（FAB-M5）亚型；
遗传特征：高评分组更易携带TP53、RUNX1、ASXL1、FLT3-ITD等不良预后突变，而低评分组则多见CEBPA双突变及核心结合因子融合。

独立的预后价值及实用工具

多因素Cox回归显示，NADM8评分是独立于年龄、ELN分层的预后指标。研究团队还整合临床参数与NADM8评分构建了列线图，可便捷预测患者1、2、3年生存率。

免疫微环境：高评分并非“免疫荒漠”

令人意外的是，高NADM8评分患者表现出更丰富的免疫细胞浸润（如记忆T细胞、NK细胞、树突状细胞）及更高的免疫评分，同时PD-1、CTLA-4等免疫检查点分子表达显著上调。这提示该类患者可能存在一种独特的“免疫激活但无效”状态，为免疫检查点抑制剂的应用提供了新线索。

潜在治疗策略：PI3K抑制剂展现希望

高NADM8评分患者对传统化疗的缓解率更低。药物敏感性分析及体外实验显示，泛PI3K抑制剂GDC-0941及CDK抑制剂AT7519对高评分细胞系更敏感，提示这些药物可能成为高危患者的有效选择。

关键基因SLC25A51的功能验证

线粒体NAD+转运蛋白基因SLC25A51被CRISPR筛选证实为AML细胞最依赖的基因之一。敲低该基因可显著抑制细胞增殖并诱导凋亡，表明其是一个潜在的治疗靶点。

总结

作为回顾性研究，该结论尚需前瞻性临床试验验证。未来方向包括：开展NADM8评分指导的分层治疗研究、深入探索NAD代谢调控免疫微环境的机制、以及开发靶向SLC25A51的小分子药物。总之，NADM8模型的提出，标志着AML诊疗正迈向更精细的代谢分型与精准干预时代，尤其为当前治疗手段有限的高危患者带来了新的希望。

专家点评

沈杨教授指出，该研究的创新与临床价值主要体现在三个方面：

从代谢机制到临床工具的跨越：首次将复杂的NAD代谢网络量化为一个稳定的8基因评分，NADM8模型在东西方队列中均得到验证，能够对ELN中危组进行更精细的再分层；
代谢与免疫的意外关联：高NADM8评分患者并非免疫抑制，而是免疫细胞浸润增多但检查点高表达，提示免疫检查点抑制剂可能打破这种“有浸润无攻击”的状态；
贯通预后分型到治疗指导：研究不仅构建了模型，还回答了“高危患者怎么办”的问题，指出PI3K抑制剂是潜在有效药物，并发现了新靶点SLC25A51。

专家简历

沈杨

主任医师，博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任；
国家转化医学中心血液清洁病区主任；
中华医学会血液学分会全国委员；
白血病学组副组长、美国血液学会国际成员；
国家血液内科专业质控中心白组副组长；
中国医院协会血液学机构分会常委；
中国卫生信息与健康医疗大数据学会慢病防治与管理专业委员会常委；
中国抗癌协会肿瘤(CACA)血液病学专业委员会委员；
中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专委会委员、教育部学位评审专家；
Frontiers in Oncology、Frontiers in Immunology客座主编；
主要研究方向为急性白血病的组学和大数据研究；
近年来以第一作者和通讯作者身份在《Blood》、《Leukemia》、《PNAS》、《CCR》、《BCJ》等国内外杂志发表论文数十篇，累积影响因子超过300分；
以主要完成人身份获得国家自然科学奖二等奖、上海市自然科学特等奖、上海市临床医疗成果奖三等奖、上海市科学技术成果等奖项；
承担多项国家自然基金面上项目、科技部战略性国际创新合作重点专项、卫生部行业基金子课题等多项课题

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-wangr