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大样本多组学揭示衰老在急性髓系白血病中的关键作用——沈杨教授团队研究解读

06月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着全球人口老龄化加剧，急性髓系白血病（AML）的发病率随年龄增长显著上升，但衰老如何影响AML的分子特征和临床预后，长期以来缺乏系统性解答。近期，上海交通大学医学院附属瑞金医院沈杨教授团队在PNAS上发表了一项大规模多组学研究，通过对1474例新诊断AML患者的综合分析，绘制了年龄相关的分子图谱，为老年AML的精准诊疗提供了新思路。

衰老塑造AML的不同分子面孔

研究团队收集了来自上海、杭州、苏州三地医学中心的1474例AML患者数据，按年龄分为七个组别（从20岁以下到70岁以上）。结果显示，60岁以上患者的三年总生存率显著下降——60~69岁组为33.0%，70岁以上组仅24.5%，年龄本身成为独立的不良预后因素。

更重要的是，研究发现年轻与老年患者的分子驱动机制截然不同：

年轻患者以基因融合为主要事件，例如PML::RARA、CBFB::MYH11等高频融合在20~29岁组发生率高达62%，而在70岁以上组降至16%；
老年患者则以克隆性造血（CH）相关突变的累积为核心，如DNMT3A、TET2、ASXL1、TP53、SRSF2等突变随年龄增长显著增加。这种反向分布规律首次从全景视角揭示了衰老对AML发病机制的调控作用。

新亚型划分：识别高危老年患者

对于没有典型基因融合的AML患者（GF-AML），研究基于CH突变和骨髓增生异常相关突变（MDS相关突变）将其细分为三种亚型：

CH-AML（28%）：仅携带DNMT3A或TET2突变，无继发性突变；
CH-MDS-AML（29%）：携带至少一种MDS相关继发性突变；
其他GF-AML（43%）：无上述两类突变。

其中，CH-MDS-AML亚型中老年患者比例最高（55%），男性居多（62%），且预后最差。这一分类为临床识别高危老年患者、制定个体化治疗策略提供了简明有效的工具。

转录组特征与性别差异

通过年龄相关的差异基因分析，研究筛选出1867个随年龄上调的基因和1247个下调的基因。上调通路主要涉及炎症反应、细胞死亡、TGF-β/TNF信号及HOXA/B家族等；下调通路则包括DNA修复、蛋白质合成等。层级聚类将患者分为三种衰老相关分子模式，不同模式对应不同的融合基因和突变背景。

此外，研究首次系统报道了性别在AML中的分子差异：女性患者基因融合发生率略高（40% vs 36%），更易出现DNMT3A、NPM1、FLT3-ITD突变，且HOXA/B网络富集；男性患者则更易出现CEBPA、ASXL1、TP53等突变，炎症通路显著上调。

临床转化价值与未来方向

沈杨教授指出，该研究的发现具有明确的实践意义：

精准识别高危老年患者：60岁以上且属于CH-MDS-AML亚型的患者，预后极差，应考虑更积极的治疗策略如造血干细胞移植；
潜在新靶点：HOXA/B、EHMT2、HDAC6及炎症、血小板相关通路为老年AML靶向药物开发提供了候选方向；
性别适配治疗：未来可针对男性患者富集的炎症通路、女性患者中高频的HOXA/B异常设计差异化干预；
风险筛查：CH相关突变（DNMT3A、TET2等）动态监测有望用于老年人群AML早期预警。

同时，沈教授也坦言，该研究为回顾性分析，缺乏前瞻性验证；治疗方案未做详细分层；CH向AML转化的动态过程尚需纵向队列研究阐明。未来应聚焦前瞻性临床验证、炎症与血小板机制探索以及整合年龄、性别、分子亚型的多维预后模型构建。

总结

这项涵盖1474例大样本的多组学研究，系统描绘了AML的衰老分子图谱，明确了年龄驱动的分子分型及其预后价值，为老年AML的精准诊疗提供了坚实的科学依据。随着人口老龄化进程加快，围绕衰老相关靶点的深入研究，有望推动这一高危人群治疗方案的实质性突破。

专家简历

沈杨

主任医师，博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任；
国家转化医学中心血液清洁病区主任；
中华医学会血液学分会全国委员；
白血病学组副组长、美国血液学会国际成员；
国家血液内科专业质控中心白组副组长；
中国医院协会血液学机构分会常委；
中国卫生信息与健康医疗大数据学会慢病防治与管理专业委员会常委；
中国抗癌协会肿瘤(CACA)血液病学专业委员会委员；
中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专委会委员、教育部学位评审专家；
Frontiers in Oncology、Frontiers in Immunology客座主编；
主要研究方向为急性白血病的组学和大数据研究；
近年来以第一作者和通讯作者身份在《Blood》、《Leukemia》、《PNAS》、《CCR》、《BCJ》等国内外杂志发表论文数十篇，累积影响因子超过300分；
以主要完成人身份获得国家自然科学奖二等奖、上海市自然科学特等奖、上海市临床医疗成果奖三等奖、上海市科学技术成果等奖项；
承担多项国家自然基金面上项目、科技部战略性国际创新合作重点专项、卫生部行业基金子课题等多项课题

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-wangr