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索托克拉联合方案在初治CLL/SLL中实现100% uMRD4率：陈丽教授解读一线治疗新突破

06月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的治疗已因靶向药物的问世而发生深刻变革。以BTK抑制剂和BCL2抑制剂为核心的方案显著改善了患者的疗效与生存，但如何实现更深度的缓解、克服高危因素影响，并探索有限周期治疗路径，仍是当前临床研究的重点。新一代BCL2抑制剂索托克拉凭借更高的BCL2亲和力、更优的选择性及更短的半衰期，展现出突破现有治疗瓶颈的潜力。

在2025年美国血液学会（ASH）年会上，BGB-11417-101研究（NCT04277637）公布了索托克拉联合新一代BTK抑制剂泽布替尼及CD20单抗奥妥珠单抗一线治疗CLL/SLL的初步数据。上海交通大学医学院附属瑞金医院陈丽教授结合临床实践对该研究进行了解读与点评。

研究设计与患者特征

该研究是一项首次应用于人体的1/1b期剂量递增/扩展研究，本次报告聚焦于接受泽布替尼+奥妥珠单抗+索托克拉（320 mg）联合治疗的初治CLL/SLL患者队列。截至2025年5月16日，共入组15例患者。治疗方案为：第1周期开始口服泽布替尼并静脉输注奥妥珠单抗；第2周期第1天起加用索托克拉，逐步爬坡至320 mg。治疗持续至疾病进展、出现不可耐受毒性，或经二代测序（NGS）确认外周血uMRD4（定义为每10,000个白细胞中CLL细胞少于1个）后完成15个周期治疗。

患者中位年龄62岁，53%为男性，67%为白种人。基线时，7%的患者肿瘤负荷较高，67%存在IGHV未突变。

疗效结果：深度缓解且快速起效

中位随访14.6个月，在10例可评估疗效的患者中：

客观缓解率（ORR）达100%；
全缓解（CR）及伴骨髓恢复不完全的CR（CRi）率达60%。

在完成15个周期MRD评估的10例患者中：

流式细胞术（FC）检测的最佳uMRD4率为100%；
NGS检测的最佳uMRD4率为80%（2例数据缺失）；
从达到索托克拉目标剂量至实现uMRD4的中位时间仅2.7个月，显示该方案可诱导快速且深度的分子学缓解；
未报告任何无进展生存期（PFS）事件，所有达到uMRD4的患者均保持缓解状态。

安全性：可控且无临床肿瘤溶解综合征

研究中未达到最大耐受剂量。常见的治疗期间不良事件包括中性粒细胞减少症（80%）、恶心（47%）、输液相关反应（40%）、血小板减少症（40%）、疲劳（33%）、头痛（33%）和失眠（33%）。≥3级中性粒细胞减少症发生率为73%，但未因此导致治疗中断或死亡。关键安全性发现：

无治疗相关死亡；
无患者因不良事件停用任何研究药物；
肿瘤溶解综合征（TLS）风险可控：仅1例在索托克拉治疗前出现实验室TLS，剂量爬坡期间及之后未观察到临床或实验室TLS事件。

专家点评：

迈向“深度缓解+有限疗程”的新范式

陈丽教授指出，该研究的初步数据从多个维度回应了当前CLL/SLL一线治疗的核心问题：

疗效突出：100%的ORR和FC-uMRD4率，60%的CR/CRi率，意味着在有限疗程内几乎所有可评估患者均达到了目前检测极限以下的深度分子学缓解。中位2.7个月即实现uMRD4，体现了“快速深度缓解”的潜力，有助于减轻患者的疾病负担和心理压力。

安全性可控：尽管≥3级中性粒细胞减少症发生率较高，但这在含强效BCL2抑制剂和CD20单抗的联合方案中并非意外，且未导致治疗中断或死亡，提示其可管理。尤为值得肯定的是全程未发生与索托克拉相关的临床或实验室TLS。索托克拉因半衰期显著缩短（约5小时），可能从根本上降低了药物蓄积及相关TLS风险，简化了临床管理流程，提升了治疗便利性与安全性。

强化MRD指导治疗理念：研究设计以uMRD4作为固定疗程治疗的停药依据，初步结果显示患者达到uMRD4后保持缓解，为未来探索基于深度缓解的有限疗程策略提供了早期支持。将“持续治疗”转变为“深度缓解后停药观察”的模式，有助于减少长期用药的毒性累积、提高生活质量并减轻经济负担。

陈教授同时提醒，该研究样本量较小（15例），中位随访仅14.6个月，长期疗效持久性、停药后缓解维持时间以及更大样本量下的安全性特征，仍需通过后续扩大研究和Ⅲ期临床试验（如CELESTIAL-TN CLL研究）进一步验证。特别是三药联合相较于双药联合的增量获益与风险比，需在更严谨的设计中评估。

总体而言，索托克拉作为新一代BCL2抑制剂，以其更强效力和更优安全性，联合泽布替尼和奥妥珠单抗，在初治CLL/SLL中展现了迈向“深度缓解+有限疗程”治疗范式的巨大潜力，为改变CLL/SLL治疗格局带来了新希望。

专家简介

陈丽

教授，医学博士，硕士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任医师
中国医学救援协会血液学分会常务委员
上海市医学会输血专科分会青年委员
上海市中西医结合学会血液病专业委员会委员
主持及参与多项国家自然科学基金，市卫健委科研项目，国家高技术研究发展计划（863计划）
获2019年度高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学奖）二等奖

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-wangr