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NAD代谢相关基因预后模型NADM8：为AML风险分层与精准治疗开辟新路径

06月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，尽管诊疗技术不断进步，患者5年总生存率仍仅约30%，复发/难治性病例更是临床治疗的主要难点。传统的ELN风险分级虽整合了细胞遗传学和分子标志物，但同一风险层级内部患者的预后差异依然显著。近年来，代谢重编程在肿瘤发生发展中的作用日益受到关注，其中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）代谢异常被证实与白血病干细胞（LSC）维持、化疗耐药及靶向治疗（如维奈克拉）抵抗密切相关。然而，如何系统地将NAD代谢特征转化为临床可用的预后评估工具，并据此指导个体化治疗，仍是亟待解决的科学问题。

上海交通大学医学院附属瑞金医院沈杨教授团队在Frontiers in Immunology发表了一项重要研究。该研究整合了来自上海、江苏、浙江三大血液中心及TCGA、BeatAML、HOVON等多个公共数据集的共计1800余例AML患者的转录组与临床数据，通过LASSO回归和多变量Cox比例风险模型，成功构建了一个包含8个关键基因的NAD代谢相关预后模型——NADM8。

NADM8模型展现出稳健的预后预测效能

在训练队列中，高NADM8评分患者的总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）均显著缩短，时间依赖性ROC曲线在1、2、3年的AUC值分别为0.69、0.68、0.69，表明其具有良好的预测准确性。该模型在多个独立外部队列中均得到验证，且其预后价值独立于年龄、ELN风险分层等传统因素。为提升临床实用性，研究团队还整合临床参数与NADM8评分构建了列线图，可直观地预测患者1至3年的生存概率。

高NADM8评分与特定的临床及分子特征

紧密关联

这类患者通常年龄较大，更多归属于ELN高危组，且富集于急性单核细胞白血病（FAB-M5）亚型。在基因突变层面，高评分组更易携带TP53、RUNX1、ASXL1、FLT3-ITD及剪接体相关基因（SF3B1、U2AF1）等不良预后突变，而低评分组则多见CEBPA双突变和核心结合因子融合基因（如RUNX1::RUNX1T1）。这一特征谱为识别传统分层下“隐匿”的高危个体提供了有力工具。

免疫微环境分析带来了意外发现

与通常认为的高危AML处于“免疫荒漠”或抑制状态不同，高NADM8评分患者反而呈现出更丰富的免疫细胞浸润（包括记忆T细胞、NK细胞、树突状细胞等）以及更高的免疫评分。同时，PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT等关键免疫检查点分子的表达也显著上调。这种独特的“免疫浸润但功能受抑”表型，提示该类患者或许能从免疫检查点抑制剂治疗中获益，为AML免疫治疗提供了新的潜在生物标志物。

研究进一步探索了高NADM8评分患者的

治疗策略

由于该类患者对传统诱导化疗的反应率显著较低，团队利用BeatAML药物敏感性数据库及体外细胞实验发现，泛PI3K抑制剂GDC-0941和CDK抑制剂AT7519对高NADM8评分细胞系具有更高的敏感性——细胞系的NADM8评分与GDC-0941的IC50值呈显著负相关，初步原代细胞实验也支持这一趋势。此外，模型中的核心基因SLC25A51（编码线粒体NAD+转运蛋白）被CRISPR筛选证实为AML细胞的必需基因，敲低该基因可显著抑制细胞增殖并诱导凋亡，提示其作为潜在治疗靶点的价值。

专家点评

沈杨教授指出，这项研究的创新意义主要体现在三个方面：

实现了从代谢机制向临床预后工具的跨越，将复杂的NAD代谢网络量化为一个简洁、稳定的8基因评分，为ELN中危组内的再分层提供了有效手段；
揭示了代谢重编程与免疫微环境之间的意外关联，拓宽了免疫治疗的适用边界；
构建了“预后分型—机制探索—治疗指导”的全链条研究范式，明确了高危患者的潜在有效药物和新型靶点。

作为回顾性研究，该结论仍需前瞻性临床试验验证。未来方向包括开展NADM8评分指导的分层治疗研究、深入解析NAD代谢调控免疫微环境的分子机制，以及开发靶向SLC25A51等关键节点的小分子药物。总体而言，NADM8模型为AML的精细化风险分层和精准治疗提供了全新视角，尤其为当前预后不良的高危患者群体带来了新的希望。

专家简历

沈杨

主任医师，博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任；
国家转化医学中心血液清洁病区主任；
中华医学会血液学分会全国委员；
白血病学组副组长、美国血液学会国际成员；
国家血液内科专业质控中心白组副组长；
中国医院协会血液学机构分会常委；
中国卫生信息与健康医疗大数据学会慢病防治与管理专业委员会常委；
中国抗癌协会肿瘤(CACA)血液病学专业委员会委员；
中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专委会委员、教育部学位评审专家；
Frontiers in Oncology、Frontiers in Immunology客座主编；
主要研究方向为急性白血病的组学和大数据研究；
近年来以第一作者和通讯作者身份在《Blood》、《Leukemia》、《PNAS》、《CCR》、《BCJ》等国内外杂志发表论文数十篇，累积影响因子超过300分；
以主要完成人身份获得国家自然科学奖二等奖、上海市自然科学特等奖、上海市临床医疗成果奖三等奖、上海市科学技术成果等奖项；
承担多项国家自然基金面上项目、科技部战略性国际创新合作重点专项、卫生部行业基金子课题等多项课题

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-wangr

06月04日

梁利星

平遥县人民医院 | 肿瘤内科

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