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Adv Sci丨王丽虹/姜伟/丁志山团队合作报道三叶青多糖抗三阴性乳腺癌恶性进展的机制研究

05月18日

来源：BioArtMED

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中侵袭性最强、预后最差的亚型，且缺乏有效的靶向治疗手段。肿瘤细胞在快速增殖和转移过程中，内质网蛋白折叠负担显著增加，导致未折叠蛋白积累，持续激活未折叠蛋白反应。这种慢性内质网应激反而成为TNBC赖以生存的“成瘾”机制，帮助细胞适应应激环境并维持恶性表型。蛋白质二硫键异构酶A4 （PDIA4）是内质网中关键的分子伴侣和氧化还原酶，在多种肿瘤中高表达，促进肿瘤细胞应激适应和转移。然而，PDIA4的转录调控机制及其作为治疗靶点的潜力尚不明确。另一方面，Hippo信号通路的效应因子YAP/TEAD4转录复合物在TNBC中异常激活，驱动促转移基因表达。天然产物长期以来是抗肿瘤药物的重要来源。三叶青作为一种传统中药，其多糖成分（THP）显示出抗炎、抗氧化及初步的抗肿瘤活性，但THP是否通过调控内质网应激适应机制抑制TNBC转移，以及其具体分子机制，仍需系统研究。

近日，福建医科大学附属第一医院王丽虹、姜伟研究员与浙江中医药大学丁志山教授团队在Advanced Science发表题为 Tetrastigma Hemsleyanum Polysaccharide Suppresses Triple-Negative Breast Cancer by Disrupting the Hippo-YAP/TEAD4-PDIA4 Axis and Endoplasmic Reticulum Stress Adaptation 的研究文章， 发现THP通过破坏Hippo-YAP/TEAD4-PDIA4轴，瓦解TNBC细胞对内质网应激的“成瘾”依赖，从而显著抑制肿瘤转移。

该研究首先通过化学表征明确了THP的组成与纯度，并在体外实验中证实THP在非细胞毒性浓度下即可有效抑制TNBC细胞的迁移、侵袭、血管生成及胞内钙离子水平。机制研究证明， THP 能够激活Hippo激酶级联（MST1-LATS1），促使YAP磷酸化、胞质滞留并降解，同时下调TEAD4蛋白表达，从而阻断YAP/TEAD4复合物对PDIA4启动子的直接转录激活。PDIA4的下调导致内质网蛋白稳态崩溃，诱导不可逆的致死性内质网应激，并干扰 PDIA4 介导的钙信号与代谢重编程。在动物模型中，THP能够安全、有效地抑制TNBC 小鼠模型的肺转移；患者来源的类器官及斑马鱼异种移植模型也进一步验证了上述抗转移效果。该研究确立了Hippo-YAP/TEAD4-PDIA4 轴作为 TNBC的可干预靶点，并将THP定义为靶向该轴的首类天然多糖候选药物。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley. com/doi/10.1002/advs.202519006

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